美國的魏則西事件：「吃人」的12小時鎮痛葯 – 破土網

來源：《洛杉磯時報》

作者：HARRIET RYAN, LISA GIRION AND SCOTT GLOVER

【破土編者按】資本的本性在於逐利。當資本統治了醫療行業，賺錢的動機就戰勝了救死扶傷的使命，於是魏則西一個接著一個地出現。魏則西事件並非中國特色，即使「民主」如美國，依然有無數的魏則西倒在嗜血的醫療資本之下。本文為一篇譯文，原文出現在5月5日的《洛杉磯時報》上，標題為《「你想感受地獄嗎？」——鎮痛葯「12小時」問題（『You Want a Description of Hell?』 Oxycontin』s 12-hour Problem」）。本文揭露了美國葯企普渡製藥(Purdue Pharma)如何罔顧鎮痛葯奧康定的類毒癮作用，通過虛假營銷牟利310億美元！某些州雖然聲稱要追究該公司的責任，但在大資的『合法』操作面前，政府的監督顯得那麼軟弱無能。該葯仍然在醫藥市場上大行其道。

MAY 5, 2016

製藥企業普渡製藥(Purdue Pharma)二十年前將奧施康定(OxyContin)投入市場，同時出現的是其大膽的營銷口號：一劑可以鎮痛12小時，比普通藥物長一倍還多。

普渡製藥告訴醫生們，病人從此不再需要半夜起來吃藥。早上一片、睡前一片就可以提供「全天候、平穩而持久的鎮痛效果」。

依靠這一承諾，奧施康定成了美國最暢銷的止痛藥，而普渡公司則賺到了310億美元的收入。

但奧施康定令人側目的成功掩蓋了一個極為嚴重的問題：洛杉磯時報調查發現，這種藥物在許多人那裡提前好幾個小時失效。奧施康定是海洛因的類似物，當其效力耗盡時，患者將遭受極其嚴重的戒斷反應，包括對該藥物的極度渴求。

這一問題為為什麼許多人對奧施康定上癮提供了新的視角，而後者恰是美國歷史上濫用最廣的藥物之一。

本報基於數千頁普渡製藥的內部秘密文件和其他記錄發現以下事實：

l 普渡數十年前就知道該問題。甚至在奧施康定上市之前，臨床試驗就顯示許多患者並不能達到12小時鎮痛。從該葯96年正式上市以來，普渡公司收到了更多的證據，包括醫生的投訴、該公司自己的銷售代表的報告和獨立的研究成果。

l 該公司堅持其12小時鎮痛的宣傳，部分是出於維護其銷售額的目的。奧施康定的市場支配地位及其高價（每瓶高達數百美元）的關鍵在於其12小時的效力。如果沒有這一點，它比其他更廉價的止痛藥並無太大優勢。

l 當許多醫生在20世紀90年代末開始按照較短的間隔開出奧施康定的處方的時候，普渡的管理層動員數以百計的銷售代表來「誘使」醫生重新按12小時間隔開藥。一位經理對她的員工寫道，任何間隔較短的處方「都應該被掐死在萌芽狀態中。現在就要這樣做！」

l 當患者抱怨奧施康定不能持續作用12小時的時候，普渡公司讓醫生們開出更大的劑量，而不是通常的劑量。這種方法製造了很大的風險。研究顯示奧施康定這樣的阿片類藥物的使用劑量越大，過量服用和致死的機率就越大。

l 長期服用奧施康定的人中，超過一半的劑量被公共衛生官員認為達到了危險水平，該結果來自一項由洛杉磯時報所主辦的全國處方數據分析。

根據聯邦政府主辦的藥物使用與衛生全國調查，在過去二十年里有超過七百萬美國人濫用了奧施康定。1999年以來奧施康定和其他止痛藥的過量服用已經造成超過19萬人的死亡。

本報所審閱的普渡公司內部文件來自於法律案件和政府調查活動，並包含了許多法庭封存的記錄。這些材料時間跨度達到三十年，從20世紀80年代中期奧施康定出現一直到2011年；材料形式包括電子郵件、備忘錄、會議記錄和銷售報告，還有管理人員、銷售代表和其他僱員的宣誓證言。

這些文件提供了關於奧施康定的發展和營銷的一副詳盡圖景，以及普渡的管理層如何對該藥物過早失效的投訴進行應對，還有他們對任何背離12小時給葯所造成的財務上的影響的恐懼。

記者還查閱了美國食品和藥物管理局(FDA)的記錄、專利局的文件和醫學期刊的文章，並採訪了疼痛治療、藥物成癮和藥理學方面的專家。

專家們說當奧施康定等鎮靜劑失效的時候，病人會遭受到身體疼痛、噁心、焦慮和其他戒斷綜合征。而當這種痛苦被下一次服藥所緩解時，就會產生一種疼痛和欣快的循環，而這種循環會導致成癮。

西奧多·J·西塞羅(Theodore J. Cicero)是聖路易斯華盛頓大學醫學院的神經藥理學家，同時也是研究阿片類物質如何影響大腦的領軍人物。他說，按照12小時間隔服用奧施康定可能是「成癮的最佳方法」。

藥力無法持續12小時的那些患者可能遭受其原有痛覺的回潮以及「急性戒斷的初期階段」，西塞羅如是說。「這是人們服用更多藥物的強力誘因。」

彼得·普熱科普(Peter Przekop)是位於蘭喬米拉奇的貝蒂·福特中心的一名神經科學家和醫生，他的工作是指導對止痛藥成癮的治療。他說奧施康定的反覆戒斷「絕對會」提高患者濫用該藥物的風險。

他說，「你在攪動那些與成癮作用相關的大腦區域，那麼你就會變成依賴這些藥物的那些人。」

本報從普渡公司的科學家和管理層那裡尋求評論。應該公司的要求，本報提供了詳盡的書面問題。普渡以一頁稱FDA批准了奧施康定按12小時給葯的聲明回應。

「在超過20年的時間裡積累起來的許多科學證據——包括十多項設有對照的臨床試驗——都支持FDA對奧施康定按12小時間隔給葯的批准結論」，普渡公司首席醫學官員蓋爾·考克維爾(Dr. Gail Cawkwell)說。

該公司官員在上述聲明中還說「普渡公司的員工都致力於協助應對我國的阿片類藥物濫用現象。」

「我心裡有譜，我知道我在做什麼。」

作為洛杉磯警局的一名警官，厄內斯特·加列戈(Ernest Gallego)無所畏懼。他能夠制止酒吧鬥毆和街頭爭鬥。在1980年的一次洪災中，他涉水走到一處被淹沒的路口去營救兩名駕車人。

七年之後，當他在迴音公園執勤的時候，一輛拖車撞上了他的巡邏車，使他的背部受到了足以結束他事業的創傷。他經歷了數次手術並在接下來的20多年裡嘗試了許多種鎮痛藥物。

到了2012年，他開始使用奧施康定。他的雙親和兄弟姐妹們看著這樣一個他們曾經認識的強健、靈巧、一絲不苟的人變成一個不修邊幅、連站都站不穩的人。他的父親是一位律師，曾經用印著自己法律事務所抬頭的信紙給他兒子的醫生寫信，請求他不要讓厄內斯特再服用這種葯；而他的母親則把她能找到的所有奧施康定的瓶子都藏了起來——加列戈的姐妹凱瑟琳回憶道。

「他總是撞車，都是輕微的事故。整天都迷迷糊糊的」，她說。他白天很多時候都在睡覺。當有人問他的時候，「他會說『我心裡有譜。我知道我在做什麼。』」

當他的母親2012年去世的時候，加列戈以一身凌亂而糊塗的樣子出現在葬禮現場。

根據一份屍檢報告和他姐妹的說法，一個半月以後，一位警官發現他倒在自己停在一家便利店停車場外面的汽車前輪上，並把他送到了醫院。第二天晚上，他像自己在緩解疼痛時經常做的那樣，躺在他父親位於拉文市(La Verne)住所的起居室的地板上。他再也沒能醒過來，享年58歲。

一項毒理學測試指出，他血液中的氧可酮(oxycodone)達到了致死水平。驗屍官辦公室說，在附近找到的一瓶奧施康定上面的標籤告訴加列戈每12小時吃一片含有80mg有效成分的藥片。根據加列戈寫到處方箋的日期來推算，瓶子里應該還有44片葯。實際則只有7片。

記住：只需兩片，有效緩解疼痛

普渡研發奧施康定是想要得到一種治療疼痛的藥物——同時也拿來治療其財政問題。

該公司的所有者是薩克勒家族(Sacklers)，這是一個紐約的醫生和慈善家家族，他們於1952年買下了普渡公司。到20世紀80年代末，其收入的主要來源——一種叫做美施康定(MS Contin)的癌症患者用嗎啡口服藥物的專利即將過期。根據當時該公司的內部資料顯示，管理層預計其收入將大幅減少，因為美施康定的仿製品的出現會造成該藥物的價格下跌。

全公司都行動起來，尋找一種新的賺錢產品。在一份1990年的備忘錄里，該公司負責臨床研究的副總裁羅伯特·F·凱科(Robert F. Kaiko)指出研發另一種止痛藥的重要性。

普渡公司已經開發出一種延長藥物釋放時間的技術。對於美施康定，這種技術使嗎啡的藥效持續8到12小時。凱科與其同僚決定將這種技術用於一種古老而廉價的鎮靜藥物——氧可酮。

管理層推論，使用緩釋技術可以使藥效持續12小時——至少是一般藥物的兩倍，從而達到美施康定作用時間範圍的上限。

在接下來的十年中，普渡公司在奧施康定的研發中投入了超過4000萬美元，時任的科研與醫學事務副總裁保羅·D·戈登海姆(Paul D. Goldenheim)在一份2003年的法庭聲明中寫道。

1995年3月，銷售和市場營銷代表們在該公司當時還位於康涅狄格州諾沃克(Norwalk)的總部集會，開始籌劃這種新葯的首次亮相。

在1989年第一批使用奧施康定的病人是波多黎各的兩所醫院的一些正從腹部或婦科手術中康復的女性患者。在由該公司出資、並由該公司的科學家設計並監督的臨床研究中，90名女性服用了一劑奧施康定，同時其他患者服用短效止痛劑或安慰劑。這些女性中並沒有定期服用止痛藥的患者，因此她們更容易受鎮靜藥物的影響。

即使如此，根據一份FDA對該研究的分析顯示，超過三分之一服用奧施康定的女性開始抱怨前八個小時中的疼痛，並且近半患者需要在12小時之前接受更多藥物治療。

但是該研究依然聲稱奧施康定是安全的、能夠緩解疼痛，並比短效止痛藥持續地更久。

普渡繼續沿兩個方向推進：尋求為這種新葯註冊專利並舉行更多的臨床測試以確保FDA批准其使用。

在一份1992年的專利申請中，普渡公司將奧施康定描繪成一種能夠對「大約90%的患者」持續鎮痛12小時的醫學突破。在數年後的另外一項專利申請中，普渡稱一旦某人定期服用奧施康定，該藥物「將為該患者提供服藥後至少持續12小時的鎮痛功效」。

但是根據該公司提交給FDA的申請文件顯示，奧施康定並沒有12小時的鎮痛效果。在一次次的研究中，許多每12小時服用奧施康定的患者都會在12小時之前申請給葯。

比如在一項對164名癌症患者進行的研究中，FDA對該研究的一份分析報告顯示，三分之一服用奧施康定的患者退出了研究，因為他們認為該治療「無效」。研究人員於是更改了研究規程，允許病人在奧施康定的12小時的使用間隔中服用更多的止痛藥，這被稱為「援救給葯(rescue medication)」。

一位田納西州疼痛專科醫生（他在1995年被普渡公司選中，來對該藥物進行實地測試，該測試是FDA批准環節之一）最後將15名慢性疼痛患者中的8名的用藥間隔改為8小時，因為他們一日服藥兩次不能得到適當的止痛效果。

這招來了普渡公司醫學主管的一封信。

「這一情況令我關切，因為奧施康定是按照q12h的劑量而研發的，」羅伯特·雷德博士(Dr. Robert Reder)給這位孟菲斯的醫生寫信說，他在這裡用了每12小時給葯的醫學簡寫。「我要求你不要採用q8h給葯的療法。」

無視臨床試驗結果的普渡公司繼續將奧施康定當做一種12小時給葯的藥物來進行開發。它並沒有按照更頻繁的給藥方式對奧施康定進行測試。

為了得到FDA的批准，普渡公司必須證明奧施康定是安全的，並與市場上其他止痛藥物一樣有效。在該局對證明藥效有效期的規章中，該公司必須顯示出奧施康定對至少一半患者能夠持續12小時。普渡公司提交了波多黎各的研究結果，該結果能夠顯示這一點。

FDA於1995年批准了這份申請。

寇蒂斯·懷特博士(Dr. Curtis Wright)是該局對奧施康定的醫學審查的負責人，他拒絕對本文發表評論。根據十年前一場法律案件中他的宣誓證詞，他在奧施康定被批准之後不久就離開了FDA，並且在兩年內就轉職到普渡公司負責新產品研發。

洛杉磯時報向FDA尋求關於該種藥物無法為許多患者提供12小時鎮痛效果的評論。該局官員拒絕接受採訪。

在奧施康定1996年面市之後，醫學期刊中的廣告並沒有在其持續時間上體現出任何模糊表述。一束光柱照亮了兩隻藥物量杯，一杯標著早8時、另一杯標著晚8時。

「記住，只需兩片，有效緩解疼痛」，廣告如此說道。

「$$$$$$$$$$$$$現在是我們的獎金時間！」

在奧施康定出現之前，醫生們就已經把鎮靜劑類止痛藥看成是一種有著成癮危險的藥物，並主要將這種藥物的長期使用限制在癌症患者和臨終病人之中。普渡公司則預期的是更大的市場。

「我們並不希望奧施康定只用於癌症疼痛治療，」根據1995年那次會議的記錄，一位市場營銷經理對僱員們解釋該葯面世的計劃時這麼說。

一份法院聲明稱，公司在發布該葯上面花了2.07億美元，將其銷售人員擴充一倍至600人。銷售代表們把這種藥物塞給家庭醫生和全科醫生來用於一般情況的治療，比如說背疼或膝蓋疼。他們所用的釣鉤就是一天兩次服藥的便利性。

普渡公司告訴醫生們，如果用撲熱息痛和其他短效藥物，病人不得不每天吃六次葯。而一份1996年的新聞發布會上說，奧施康定「將患者從焦慮地『看錶』中解脫出來」。

銷售代表們四處給有處方權的醫生們散發上面印著「Q12h」字樣的表和釣魚帽。公司還邀請醫生們來晚餐研討會並請他們周末到度假酒店去郊遊，而這些醫生則被公司慫恿去開出奧施康定並在回家之後將這種藥物推薦給其他同事們。

這種市場營銷取得的成功甚至令普渡的管理層都感到吃驚。奧施康定並沒有取代美施康定帶來的收入。它將後者變得不值一提。

根據一名普渡管理層的宣誓證詞，到第三年的時候，奧施康定的銷售額超過了美施康定最巔峰時的兩倍還多。到第五年，奧施康定每年創造超過10億美元的收入。直到2010年銷售額都持續攀升，當時該數字穩定在了30億美元左右。

普渡公司的所有者薩克勒家族已經很富有，他們家族的名字冠在大都會博物館的一部分和大英博物館的幾間展廳上面。奧施康定的成功給他們帶來了更龐大的財富。福布斯雜誌在去年估算該家族的財富價值140億美元，該雜誌說這使該家族超越了諸如梅隆和洛克菲勒等美國家族。

根據業內數據，奧施康定在那一年構成了止痛藥總銷售額的三分之一。

成癮和過量服藥的比例也隨著處方的增加而飆漲。在20世紀90年代後期在阿巴拉契亞和新英格蘭地區對這些問題的新聞報道使得奧施康定臭名昭著。普渡公司派遣銷售代表到弗吉尼亞州、緬因州和其他地方去為其藥物辯護。他們指責奧施康定的濫用行為並堅持其藥品對於按照醫囑服用藥物的疼痛患者來說是天賜之寶。

2001年，普渡的高級醫學主管J·大衛·哈多克斯博士(Dr. J. David Haddox)對記者說，「這些人裡面有許多人都說：『好吧，我就按醫生說的那樣吃藥』，然後他們越吃越多越吃越多。我沒看到我們哪裡有問題。」

普渡公司的銷售代表們整天都在和醫生們討論奧施康定的問題，他們總是能聽到這種藥物效力不持久的說法。在給總部的報告中，他們說許多醫生正在按每天三次甚至四次的頻率開處方。

公司管理層擔心，如果奧施康定不被當成12小時服用一次的藥物，保險公司和醫院就不再會為一瓶葯付出數百美元了。

一些機構已經這麼做了。

在芝加哥經營頭痛病診所的勞倫斯·羅賓斯醫生在奧施康定剛上市不久就開始開這種葯了。這位神經學家在一次採訪里回憶，他「70%到80%」的病人稱這種葯「只能持續作用四、五、六或七小時」。羅賓斯開始讓這些人更加頻繁的服藥。他說，但是保險機構通常拒絕為超過一天兩片葯的藥費賬單做賠付。

他說，他在這些年裡為了病人給保險公司寫過超過25封信，他認為這些病人需要比每12小時服藥更加頻繁的服用奧施康定。某些情況下，保險公司妥協了。而對於其他沒有妥協的那些公司，羅賓斯醫生就給這些病人換了一種葯。

羅賓斯說他別無選擇：「如果他們的確在和阿片戒斷綜合征搏鬥，當然你必須做些什麼。」

對於普渡公司來說，羅賓斯這樣的醫生是他們不得不面對的問題。

在奧施康定開始銷售的11個月後，也就是1996年11月，一位亞特蘭大的大區經理——溫德爾·費舍(Windell Fisher)說，「我很關切一些醫生在按照每8小時而不是12小時服藥的時間表使用奧施康定，」

在備忘錄里，費舍對一位區域銷售經理授以機宜：

「如果發生這種事情，你需要培訓你的銷售代表如何去處理這種事情——說服醫生沒有必要這麼做，在臨床研究中100%的患者按照12小時間隔服藥都能夠得到鎮痛效果。」

到2000年，很明顯只給銷售代表寄去斥責的備忘錄是不夠的。公司員工所分析的數據顯示，五分之一的奧施康定處方是按照每8小時或者更短的服藥間隔開出的。

普渡公司舉行了閉門會議來對其銷售力量進行關於12小時給葯重要性的培訓。根據培訓記錄（部分來自於機密的法庭文件、其他的來自於FDA文件的描述）——

經理們在一場研討會裡警告銷售代表們，「這些數字十分可怕」。

「特殊護理計劃已經開始拒絕開藥了，」他們在另一場演講中聽到這樣的話。銷售代表們受命去走訪醫生，並「讓臨床醫生重新回到q12h上來」。他們被告知需要在「每一通電話」里都這樣提醒醫生。

根據一份FDA檔案中引用的備忘錄記載，一位銷售經理對她的銷售代表說，「奧施康定沒有按8小時間隔給葯的」。她還說8小時給葯「需要被掐死在萌芽之中。現在就去這樣做！！」

如果某個醫生投訴奧施康定不能持續作用，普渡的銷售代表就會推薦他增加每次服藥的劑量而不是調整服藥頻率。根據演講和其他訓練材料的說法，銷售代表會提醒醫生，處方允許一位患者所服用的奧施康定的量並沒有上限。

提高用藥劑量能夠在一定程度上延長藥物的效力，但是這不能保證鎮痛12小時。更高的劑量恰恰意味著普渡公司及其銷售代表的更高收入。根據該公司在被西弗吉尼亞州起訴的一起案件中所提交的2001年銷售數據顯示，該公司為最低劑量的10毫克規格藥片對收取的批發價是平均約97美元一瓶，而最高劑量的80毫克規格則需要超過630美元一瓶。銷售人員的傭金和績效在部分程度上是基於高劑量藥物的銷售比例而計算的。

在一封1999年寫下的信眾，一位西弗吉尼亞州的總監對他手下業績最好的一個銷售代表說，如果她能勸說更多的醫生開出大劑量的藥物，她就可以去夏威夷旅遊。

在一份1996年8月的標題為「$$$$$$$$$$$$$現在是我們的獎金時間！」的備忘錄里，一位經理提醒田納西州的銷售代表，提高劑量是掙大錢的關鍵。

在本報審閱的培訓材料中，很少有內容提及高劑量對患者健康造成的影響。大量研究顯示，使用更高劑量的阿片類物質更可能造成過量服藥。對加拿大安大略省里超過32000名服用奧施康定和其他止痛藥的患者的醫療記錄的分析發現，每32名大劑量服藥的患者中就有一個人的服藥劑量達到致命水平。

該研究的負責人大衛·尤林克在一次採訪中說，「換句話說，服藥比幾乎其他任何事情都更容易造成他們的死亡」。

翻譯：胡翻譯 英文原文鏈接http://static.latimes.com/oxycontin-part1/

（本文為破土首發。如有轉發請註明出處。責任編輯：江下村）