精神分裂症的研究現狀及展望

一、 病因及病理學研究1.1 基因與環境相互作用 目前認為精神分裂症是由遺傳與環境相互作用所致的複雜性精神疾病。基於早年的遺傳學研究結果曾提出精神分裂症可能包括多個微效基因突變，近幾年通過全基因組關聯研究（GWASs）有了更重要的發現，幾項GWAS研究已經從700多個基因中篩查出近百個與精神分裂症可能關聯的易感基因。美國精神疾病全基因組研究聯盟（Psychiatric Genomics Consortium，PGC）匯總了來自19個國家60個研究所的遺傳學數據，發現五種精神疾病，包括精神分裂症、抑鬱症、雙相情感障礙、孤獨症和注意缺陷多動障礙還共享著同樣的致病基因（跨疾病易感基因）[3]。目前認為精神分裂症的遺傳風險可能包括多個常見微效基因突變和少數高效能罕見基因變異，罕見基因變異可能佔到約20%的貢獻。這些發現讓研究者非常興奮，並且希望能夠繼續發現抗精神病葯的遺傳學靶點。未來精神分裂症的遺傳研究除了在研究方法上要不斷改進，而且全基因組關聯研究尋找疾病致病基因需要很大的樣本量。如2013年Ripke等[4]從21,000例精神分裂症患者中，篩選出22個變異在全基因組水平可能與精神分裂症關聯，目前研究團隊已經將樣本量擴大到35,000例精神分裂症患者和47,000名健康對照，PGC的目標研究樣本是100,000例精神分裂症患者，因此，未來跨國多中心的合作非常必要。精神分裂症遺傳學研究者提出了這樣的標語：「精神分裂症：一個最後揭示的現實（Schizophrenia genetics---a reality at last）」 [5]，反映出未來精神分裂症遺傳學研究的挑戰。 近年來有研究者提出「精神分裂症可以解釋為是個體對社會環境因素的適應障礙」 [6]。雖然說精神分裂症有較高的遺傳度，但疾病的發生通常與多種環境因素相關，如起病於青少年後期或成年早期，在城市環境中成長、使用毒品或大麻、經受過早年創傷，特別是在胚胎髮育期損傷或產傷的個體，具有更高的患病風險等。大量研究結果顯示早年的社會、認知和情感發育與成年期精神健康非常重要，精神分裂症患者出現的認知改變和精神病性癥狀，不僅僅涉及到個體注意、記憶、信息處理速度和推理過程，還包括社會認知領域的異常，如歸因、意圖、情感等[7]。社會認知是個體對他人的心理狀態、行為動機和意志作出推測和判斷的過程，是在特定社會環境下形成代表個體自我的一個重要過程，及個體行為的基礎。因此社會認知的損害可以使精神分裂症患者表現出各種精神病性癥狀，如偏執妄想可能是個體對他人行為的傷害性錯誤歸因所致。大量研究結果提示了環境因素作用的生物學基礎，早年的忽視或者生命周期中的環境傷害，使體內應激信號通路脫抑制，從而破壞大腦神經環路的反應，如前額葉皮質功能異常，患者則表現出各種精神病性癥狀。並且其它的生物學機制可能也參與了環境因素對精神癥狀的影響，如很多研究發現反覆暴露於應激環境中，會引起哺乳動物中腦邊緣系統多巴胺能神經系統在多個生物學水平表現異常，包括分子轉錄水平、神經元放電活動、信號傳導通路、D1或D2 受體水平、電生理學水平、神經元樹突結構以及多巴胺受體敏感性等方面均出現異常。因此在精神分裂症的發生中，遺傳因素使個體某些神經元或神經環路在特定的發育階段對某種環境因素更敏感，基因通過改變環境敏感性，影響到個體患病風險。而精神分裂症的發生髮展，部分是由於個體對環境的不同敏感性所致，特別是在社會（social）腦發育敏感期中，負性社會應激或使用活性物質影響到腦功能。由於大腦的發育軌跡呈動態變化，且對特定環境因素敏感的時期不同，未來的研究重點則應當縱向研究基因-環境的相互作用，尋找精神病性癥狀發生的原因和發展軌跡，既要在研究方法學上有創新，同時需要多學科團隊合作。

1.2 神經生化研究 源於上世紀60-70年代的研究證據，如給予能增加胞外多巴胺水平的化合物，安非他命，可以誘發類似於精神分裂症樣癥狀，抗精神病葯的臨床療效與其對多巴胺受體的親和性相關，有學者在1976提出了精神分裂症第一個病理機制假說，即精神分裂症可能是因為多巴胺受體敏感性異常所致。這60年來，「多巴胺異常」假說一直作為精神分裂症病理征的理論基礎，是重要的研究方向之一，最近發現了多巴胺參與精神分裂症發病的更直接證據[8]。多項研究發現精神分裂症前驅期患者，腦內多巴胺的生成增加，活性增強，且特異性地發生在最終發展為精神分裂症的這些個體中[9,10]，不同於抑鬱症患者，精神分裂症患者大腦黑質特異性地表現出酪氨酸羥化酶顯著增高[9]，來自精神分裂症患者屍腦組織的研究發現患者背外側前額葉皮質突觸前D2自身受體水平增高，突觸後的水平下降，且患者的D4受體水平高於健康對照6倍[11]。這些結果為「精神分裂症患者腦內從中腦投射到紋狀體的多巴胺通路多巴胺水平增高，前額葉皮質多巴胺功能低下」理論提供了直接證據。綜合在多巴胺系統的研究,得到肯定的結論是：「至少，突觸前多巴胺受體功能異常是精神分裂症的發病的一個重要狀態性指標」，而且多巴胺系統其它的環節也參與了精神分裂症的發病和病程發展。2013年來自於一組健康雙生子對照者的研究發現，環境因素可引起突觸前多巴胺受體功能異常[12]，這一發現與近期提出的「應激因素對易感個體多巴胺功能的不良影響可能是精神分裂症的重要病理機制之一」假說基本吻合。 自上世紀80年代後期，就有學者發現精神分裂症患者腦內同時存在谷氨酸功能異常，並提出谷氨酸NMDA受體功能低下和多巴胺功能亢進是精神分裂症的重要神經生化病理機制，其中包括谷氨酸和?-氨基丁酸（GABA）的功能失衡，引起錐體神經元的脫抑制放電增加[8]。來自臨床前的研究發現NMDA阻斷劑可以改變多巴胺的合成、多巴胺神經元放電活動、升高多巴胺水平，來自影像學的研究發現氯胺酮可以升高多巴胺的釋放[13]。谷氨酸系統異常可能與精神分裂症陰性癥狀的發生顯著相關，而且以陰性癥狀為主要前驅期表現的個體,其海馬谷氨酸和紋狀體DOPA再攝取異常能預測其最終是否發展到精神分裂症[12]。然而，由於谷氨酸是腦內含量最豐富的興奮性神經遞質，除了調節多種神經遞質的活性，同時還參與到神經發育和神經可塑性過程，並且其作用需要與GABA神經系統和膠質細胞協同產生，因此是腦內最複雜的神經遞質。儘管現有研究揭示谷氨酸系統在精神分裂症病理機制中起著非常重要的作用，並且谷氨酸系統的多個環節被認為是未來抗精神病葯可能的作用靶點，最近一個最有希望的以谷氨酸環路為靶點的抗精神病葯研發失敗，為精神分裂症谷氨酸系統的研究蒙上一層神秘色彩，我們盼望著不久的將來有令人振奮的研究發現。

1.3 尋找生物標記物 尋找有助於診斷和預測治療的生物標記物是精神分裂症研究的目標之一。特別是一些現代研究技術和方法運用於精神分裂症的研究後，人們期待著有新的發現。這裡僅整理最新的組學研究方法在精神分裂症患者中的研究結果[14]。（1）轉錄組學研究；轉錄組學是一門在整體水平上研究細胞中基因轉錄的情況及轉錄調控規律的學科，從RNA水平研究基因表達的情況。最近有約10項研究，運用轉錄組學研究方法來尋找精神分裂症的生物標記物。研究採用了首發未用藥或抗精神病葯治療精神分裂症患者的全血樣本或患者的屍檢腦皮層組織，發現了數十個可能與精神分裂症患病或藥物療效相關的基因表達蛋白改變。這些基因表達產物在功能上參與調節機體的能量代謝或者免疫反應，如調節神經元的氧化磷酸化和突觸可塑性、星形膠質細胞的免疫和谷氨酸代謝、少突膠質細胞的髓鞘形成等。基於這些結果設計的基因診斷試劑盒，在各自的研究樣本中診斷精確性可達70-90%。（2）表觀遺傳學研究；表觀遺傳學研究的是在不改變DNA序列的前提下，因環境因素引起的核DNA可遺傳的長期改變（如DNA甲基化、RNA干擾、組蛋白修飾等），比較適合於研究像精神分裂症這種因環境與遺傳相互作用所導致的複雜疾病的病理機制。7項關於精神分裂症患者的表觀遺傳學研究結果中，較為一致的發現是FNDC3B（參與細胞穩定性調節）和DCTN2（編碼細胞骨架蛋白）的甲基化異常。（3）代謝組學研究；機體細胞內許多生命活動是發生在代謝物層面的，如細胞信號釋放（cell signaling）、能量傳遞、細胞間通信等都是受代謝物調控。代謝組學是關於機體組織及體液成分的系統研究，如果說基因組學和蛋白質組學告訴我們可能會發生什麼，那麼代謝組學則會告訴我們確實發生了什麼。過去五年有10餘項研究，運用代謝組學研究方法，篩查精神分裂症患者的生物標記物，如來自於216名對照和265例精神分裂症患者的研究結果發現，精神分裂症患者血漿精氨酸、谷氨酸和組氨酸下降，鳥氨酸和脂質的磷脂醯膽鹼水平升高，部分結果在其他研究中得到重複，因此研究者認為這些改變提示精神分裂症患者體內磷脂酶介導的信號傳導通路活性發生了改變，或者是體內的氧化應激環境增加了脂質過氧化等。這些結果進一步來自支持轉錄組學的研究發現，「精神分裂症患者存在體內能量代謝異常」。匯總這些研究結果，主要的挑戰是，來自不同的研究或不同方法學的研究發現存在很多不一致，結果多是 「描述性」而非「診斷性」標記物，而且仍無法回答「研究發現的變化是精神分裂症的發病原因還是因患病所致的結果」。2013年Weickert[15]綜述了精神分裂症生物標記物的相關研究，其結論是目前尚無精神分裂症的生物標記物存在，來自於不同研究的可能的生物標記物，研究者在下結論時，都應當考慮到每項研究在樣本、方法學等方面的缺陷。由於精神分裂症疾病的異質性，可能涉及到多種病理機制，運用一種研究方法或來自單一系統的可能生物標記物向臨床實踐轉化，還存在較大缺陷，要找出簡單明確的精神分裂症生物標記物，還有很長的路要走。需要有創新的思路、完善的研究方案、基於大樣本的受試者、多學科團隊參與，以及政府、企業及多項基金支持下，協同開展研究來實現這一目標。

二、診斷學研究 過去60多年的研究提供了海量證據支持精神分裂症是一種腦部疾病，很多研究者和臨床實踐者熱切盼望著能將神經科學或遺傳學等關於疾病病因和病理的研究發現轉化到疾病診斷分類和治療選擇判斷過程中，其中最為關注的是DSM-5的修訂[16]。2013年5月DSM-5正式發布,儘管分類和診斷標準有一些體現，如：（1）精神分裂症的首次以譜系分類，稱為精神分裂症譜系及其它精神病性障礙，排列在神經發育障礙之後，提示了精神分裂症譜系障礙的發病存在一定的神經發育基礎。（2）適當簡化了診斷標準，提高了診斷的特異性：A. 取消了精神分裂症的分型；過去的分型在實踐中的執行較差，而且診斷分型的穩定性不足、信效度低，未能在長期治療中表現出有助於區分患者治療反應差別的作用。B.將緊張症單獨列為一個診斷歸類，而取消了精神分裂症緊張型。C. 強調縱向思維方法在疾病診斷過程中的重要性。D.由於一級癥狀的非特異性，而且怪異和非怪異妄想在鑒別時信度（可靠性）較差，可能會增加誤診率，因此不再強調一級癥狀的必要性。但是DSM-5的診斷標準依然是以現象學為依據，以臨床癥狀或綜合征為基礎的診斷分類，與過去的診斷分類方法一樣，DSM-5診斷分類方法對疾病治療新靶點和潛在疾病機制的發現仍然沒有促進作用。 四年前，美國國立精神衛生研究所（NIMH）啟動了「精神疾病研究用診斷標準（RDoC）」項目[17]。這個標準涵蓋了從基礎到行為的多個領域，以分子、細胞、神經環路、行為以及癥狀學為基礎的綜合診斷標準，這個標準有助於闡明從基礎的神經環路功能改變到精神病理症之間的關係，目的是希望通過整合疾病病理學資料，幫助尋找新治療靶點和提供個體化治療的預測指標，在研究結果和臨床治療決策間，實現無縫隙匹配。雖然說這個項目剛剛形成，它為將來形成以神經科學為導向的診斷分類系統提供了重要的方向和目標。

三、藥理學研究 精神分裂症的治療一直是專業人員面對的重大挑戰，主要原因如前所述，其病因病理複雜未明，臨床特徵異質多樣。自氯丙嗪為代表的第一代藥物上市後，抗精神病葯成為精神分裂症治療的主要手段。這些以D2受體為主要作用靶點的藥物曾經幫助患者走出醫院大門，由於較嚴重的錐體外系不良反應，特別是容易引起遲發性運動障礙，並且對陰性癥狀、情感癥狀和認知損害的療效不足，近年來陸續被第二代抗精神病葯取代。第二代藥物是一大類有著不同化學結構和藥理作用、治療癥狀譜和不良反應發生特性的化合物。已有大量研究和薈萃分析提示這些新上市的第二代甚至第三代抗精神病葯總體上療效並未超越60年前上市的第一代藥物（氯氮平除外）。如Leutch（2013）等[18]採用多元薈萃分析方法，分析了2種第一代藥物代表氯丙嗪和氟哌啶醇和13種第二代藥物在多個臨床維度的效應值，結果顯示這些第二代抗精神病藥物在療效上有差異，但不大；而誘發不良反應方面，表現出很大不同。在這次多元薈萃分析中，作者同時發現醫生在急性治療期更關注療效，急性期患者的治療脫落率與療效顯著相關。對該薈萃分析評論中，專家提出對於精神分裂症這種慢性進展性疾病，應當從全病程的角度考慮，給患者選擇的每一種治療藥物，都應當根據每位患者的個體情況，在評估個體的治療獲益/風險基礎上進行臨床決策。 對抗精神病葯或抗精神分裂症新葯的研發一直沒有間斷過，但近幾年的研發似乎正進入一個瓶頸。進入21世紀以來，總計有超過200多種化合物進行了抗精神病療效驗證，自2000年後，只有8種藥物獲得美國食品藥品監督管理局（FDA）的批准上市，迄今為止尚沒有滿足上市標準的非D2受體機製藥物出現。這幾年實驗藥理學技術有很大的進步，逐漸運用於抗精神病葯的研發中，目前的最大爭議還是：「對於這樣一種複雜性疾病，應當開發選擇性的單分子作用靶點（被稱為是神奇的子彈，magic bullets）還是選擇性的多分子作用靶點（被稱為是神奇的獵槍，magic shotguns）的藥物？」匯總目前抗精神病葯的研發策略，包括以下幾個方面：(1) 修飾現有抗精神病葯機制，改善藥物的療效和安全性特性；(2) 開發新型的或非D2受體機製藥物；(3)開發針對精神分裂症某些特定癥狀的增效藥物；（4）從前沿基礎研究，如遺傳學、神經科學等研究中發現新型作用靶點，篩選抗精神病葯；（5）加強對精神分裂症早期識別和早期干預研究，希望找出能阻止或逆轉精神病理症進行性發展的干預措施，這將鼓勵從神經保護這一方向發現新型藥物。這裡整理了正處於研發過程中的四種有前景的非D2 受體新葯[19]： 甘氨酸轉運體抑製劑：甘氨酸轉運體有兩種亞型，GlyT1和GlyT2，其中GlyT1和NMDA 受體交叉表達，因此GlyT1對甘氨酸和NMDA受體均有調控作用。RG1678（Bitopertin）是一個選擇性GlyT1抑製劑，臨床前研究發現RG1678對突觸可塑性有改善作用，長期治療可提高大鼠海馬的長時程增強，並對谷氨酸異常和多巴胺異常的行為均有逆轉效應。該化合物已經進入臨床研發期，靶癥狀為精神分裂症的陰性癥狀。遺憾的是，在3期臨床研究中，2項研究失敗，但在這個方向的新葯研發並未終止。 代謝型谷氨酸受體（mGluR）2/3激動劑：大量研究發現激活mGluRs的mGluR2和mGluR3受體亞型，可顯著改善精神分裂症的陰性癥狀和認知損害。LY40403是一個mGluR2/mGluR3激動劑，已在動物研究和早期臨床研究中表現出抗精神病的顯著療效，並發現對急性期患者的療效優於慢性患者，在大腦結構和神經可塑性水平有改善的效果。我們期待著能在大樣本人群以及其他的研究中驗證這些研究結果。PDE10A抑製劑：PDE10A是磷酸二酯酶(PDE)家族中一個雙重PDE，降解cAMP和cGMP，在紋狀體棘狀神經元上表達，影響著cAMP細胞內信號級聯反應，快速介導D2受體的活性反應，是抗精神病葯起效的一個重要靶點。MP-10和PF-02545920是兩種正在研發中的PDE10A抑製劑，來自於臨床前研究結果發現了其抗精神病效果，這類化合物正作為有前景的抗精神病葯進行著下游的研發活動。 α7 煙鹼樣尼古丁受體(nAChR) 激活劑：α7-nAChR在腦內主要調節海馬和大腦皮層的認知和感覺處理過程。大量研究證實α7-nAChR激動劑、部分激動劑和正性異構調節劑，能改善如精神分裂症或阿爾茨海默病（AD）的認知損害。臨床前研究和在人體的研究中已經發現α7-nAChR部分激動劑可以顯著改善注意和認知功能。GTS-21（也被稱為DMXB-A）和EVP-6124（選擇性α7-nAChR激動劑）正被作為抗精神病葯進行研發，EVP-6124已進入到3期臨床研究。 這些新型作用機制和靶點的藥物能否真正上市用於臨床，目前尚不清楚。但是從這些藥物的研發過程中，幫助我們進一步了解精神分裂症的疾病機制，未來仍需要有創新的研究思路、方案以及臨床研究策略，以改進抗精神病新葯的探索研究。

四、小結 經過近一個世紀的研究，積累了海量的數據和信息，我們對精神分裂症的了解依然有限。這是一種遺傳和環境相互作用所致的複雜、慢性、嚴重的精神疾病，目前尚未發現簡潔明確的生物標記物。疾病診斷依然是基於現象學，通過對臨床癥狀的識別和描述，完成診斷過程。治療選擇用「試驗性」方式，根據患者的個體特點和藥物的作用特性，權衡治療風險和獲益後進行決策。基於這種現狀，對於精神分裂症這種慢性，甚至是「終身性」疾病，治療模式正逐漸地從單一藥物治療轉變到醫院（藥物+心理）+ 社會（社區+家庭）的綜合治療，在目前全球化的精神疾病「去機構化」管理氛圍中，對精神分裂症患者採取綜合治療能改善其治療預後。最近的研究發現對精神分裂症患者進行訓練干預，包括認知治療和認知行為訓練治療，能顯著改善患者的治療結局和增強大腦神經環路的功能，對新近被診斷為精神分裂症的患者進行訓練干預，可以保護其大腦在疾病早期避免發生大腦灰質的進行性萎縮。這些措施不僅僅是針對癥狀的治療，而是可以改變疾病進程。因此，在未來新技術推動精神分裂症研究的同時，應用現有手段綜合治療，使患者獲得最優的治療結局，是目前臨床實踐者的最大挑戰。

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作者：司天梅 （北京大學精神衛生研究所，衛生部精神衛生重點實驗室）