氫溴酸加蘭他敏片(慧敏)說明書,適應症,不良反應,國家葯監局發布,快易捷藥品交易網

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【藥品名稱】氫溴酸加蘭他敏片【商品名】力益臨【英文名】Galanthamine Hydrobromide Tablets【漢語拼音】Qingxiusuan Jialantamin Pian【主要成分】本品主要成分為氫溴酸加蘭他敏；其化學名稱為11－甲基－3－甲氧基－4α，5，9，10，11，12－六氫－6H－苯並呋喃[3α，3，2－ef][2]苯並氮雜卓－6－醇氫溴酸鹽。【化學結構式】

【分子式】C₁₇H₂₁NO₃·HBr【分子量】368.27【性狀】本品為類白色圓形薄膜包衣片(4mg)、粉紅色圓形薄膜包衣片(8mg)，除去薄膜衣後均顯白色。【藥理毒理】藥理作用加蘭他敏是一個選擇性、競爭性及可逆性的乙醯膽鹼酯酶抑製劑。此外，加蘭他敏還可通過與煙鹼性受體變構位點結合而提高乙醯膽鹼的內在作用。通過以上作用機制增強了膽鹼能系統的活性，改善了阿爾茨海默患者的認知功能。毒理研究遺傳毒性加蘭他敏Ames試驗、小鼠淋巴瘤試驗、CHO細胞染色體畸變試驗、小鼠微核試驗結果均為陰性。生殖毒性雌性大鼠交配前14天及雄性大鼠交配前60天給葯，劑量達16mg/kg/天(按mg/m²推算，相當於人最大推薦劑量[MRHD]的7倍)，未見對生育力的影響。妊娠大鼠與家兔給藥劑量分別達16和40mg/kg(分別為人治療劑量的25倍和63倍)，未見致畸作用。大鼠在劑量為16mg/kg/天時可見骨骼異常發生率非顯著性增加。致癌性大鼠2年的致癌性試驗中，在劑量為10mg/kg/天(按mg/m²推算，相當於MRHD的4倍；按AUC推算相當於人的6倍)與30mg/kg/天(按mg/m²推算，相當於MRHD的12倍；按AUC推算相當於人的19倍)時可見子宮內膜腺癌發生率輕微增加。雌性大鼠在劑量為2.5mg/kg/天(按mg/m²推算，相當於MRHD；按AUC推算相當於人的2倍)時，雄性大鼠在劑量達30mg/kg/天(按mg/m²推算，相當於MRHD的12倍；按AUC推算相當於人的12倍)時，未見腫瘤發生率增加。轉基因小鼠(P53缺陷)6個月致癌試驗中，劑量達20mg/kg/天，以及小鼠2年致癌性試驗中，給藥劑量達10mg/kg/天(按mg/m²推算，相當於MRHD的2倍；按AUC推算與人體相當)，均未見腫瘤發生率增加。臨床研究臨床試驗結果表明加蘭他敏治療阿爾茨海默病的有效劑量為16，24及32mg/天。以上劑量中，從療效及耐受性兩個方面綜合評價顯示，16，24mg/天劑量具有最佳的利益風險比，可作為臨床推薦用藥劑量。在臨床試驗中採用以下四種專屬的量表來評價加蘭他敏的療效:ADAS－cog評定量表(通過患者行為狀況測定患者認知功能)、CIBIC-plus評定量表(醫師通過對患者及照料者的臨床問診進行整體評價)、日常生活能力評定量表及神經精神科問卷(NPI，行為障礙評定量表)。臨床研究中，以ADAS－Cog(見圖)及CIBIC-plus量表評定時，加蘭他敏組患者的療效顯著優於安慰劑組患者。患者服用加蘭他敏6個月後，其ADAS－cog評分較基線有顯著性改善，與未用加蘭他敏治療的患者相比，表現出顯著且穩定的認知功能改善。同時，加蘭他敏能夠顯著維持患者日常生活能力，如:穿衣、個人衛生、做飯等，採用的評定量表如下:痴呆殘疾評定量表(DAD)、阿爾茨海默病協作學習－日常生活能力問卷及照料者評定量表。NPI評分結果顯示:16和24mg/天治療組在整個治療期內患者的行為基本無變化，而安慰劑組患者出現行為障礙。

圖1:ADAS-cog／11評分較基線改變的均值(±SE)－時間圖(GAL-USA-1及GAL-INT-1兩個試驗的薈萃分析)

圖2:ADAS-cog／11評分較基線改變的均值(±SE)－時間圖(全部有數據的患者統計)(GAL-USA-10)長期治療試驗(6個月雙盲試驗續以6個月開放治療期)表明患者在一年的治療期能夠維持認知功能及行為能力。【葯代動力學】加蘭他敏是一個低清除率(血漿清除率約為300毫升/分鐘)、中等分布容積(平均Vd_SS為175升)的藥物，以雙指數方式下降，它的終末半衰期大約為7－8小時。單次口服8mg加蘭他敏後吸收快速，1.2小時後達峰，峰值血葯濃度為43±13ng/ml，平均AUC∝為427±102ng·h/ml。絕對口服生物利用度高(88.5%)。與食物同服，加蘭他敏吸收速度減慢(峰值血葯濃度減少了25%)，但食物並不影響加蘭他敏的暴露量(AUC)。重複口服給與加蘭他敏(一次12mg，一日兩次)後，加蘭他敏的平均谷濃度及峰濃度範圍為30－90ng/ml。加蘭他敏在一次4－16mg，一日兩次給葯時呈線性葯代動力學。單劑量口服4mg³H－加蘭他敏，7天後在尿液中回收了90－97%的放射活性，而在糞便中為2.2－6.3%。口服及靜注加蘭他敏，腎臟清除率約為65ml/分鐘，在24小時內，有18－22%的劑量以加蘭他敏原形從尿液中排出，佔全部血漿清除量的20－25%。主要的代謝途徑為N－氧化、N－去甲基化、O－去甲基化、葡萄苷酸化和差向立體異構作用。O－去甲基化作用在CYP2D6酶快代謝者中更重要。總放射活性通過尿及糞便的排泄速率在快代謝者和慢代謝者中非常相似。體外研究顯示，細胞色素P450 2D6及P450 3A4為參與加蘭他敏代謝最主要的酶。在快代謝者和慢代謝者中，原形加蘭他敏及其葡萄苷酸化物占血漿中放射活性的大部分。在快代謝者血漿中，O－去甲基加蘭他敏的葡萄苷酸化物也是一個重要的代謝產物。單次給葯，在快代謝者和慢代謝者的血漿中均未測到非結合型加蘭他敏的活性代謝物(去甲加蘭他敏、O－去甲基加蘭他敏和O－去甲基去甲加蘭他敏)。而去甲加蘭他敏在多次給葯的患者血漿中出現，但所出現的比例不到加蘭他敏含量的10%。臨床試驗表明加蘭他敏在阿爾茨海默病患者中的血漿濃度比在年輕健康人中的血漿濃度高30－40%。有輕度肝功能損害的阿爾茨海默病(Child-Pugh評分為5－6分)患者的葯代動力學參數與健康人相似，而中度肝功能損害的阿爾茨海默病患者(Child-Pugh評分為7－9分)的AUC及半衰期比健康人高約30%。對腎臟損害程度不同的年輕受試者使用加蘭他敏進行了研究。加蘭他敏的血漿濃度隨肌酐清除率(CL_CR)的下降而升高。中度(CL_CR=52-104ml/分鐘)及重度(CL_CR=9-51ml/分鐘)腎功能損害患者與年齡及體重相當的健康人(CL_CR≥121ml/分鐘)比較，平均血漿藥物濃度分別增加了38%及67%。葯代動力學分析及模擬結果顯示，由於阿爾茨海默病患者加蘭他敏的清除率較低，如果腎功能損害的患者肌酐清除率≥9ml/分鐘，無需進行劑量調整。血漿蛋白結合:加蘭他敏的血漿蛋白結合率低，為17.7±0.8%。在全血中，加蘭他敏主要分布在血細胞中(52.7%)和血漿的水分中(39.0%)，而與血漿蛋白結合的部分只佔8.4%。全血加蘭他敏濃度與血漿加蘭他敏濃度的比值為1.17。【適應症】本品用於治療輕度到中度阿爾茨海默型痴呆癥狀。【用法用量】口服，一日2次，建議與早餐及晚餐同服。起始劑量:推薦劑量為一次4mg，一日2次，服用4周。治療過程中保證足夠液體攝入。維持劑量:*初始維持劑量為一次8mg，一日2次，此劑量下，患者至少維持4周。*醫師在對患者臨床療效及耐受性進行綜合評價後，可以將劑量提高到臨床最高推薦劑量，一次12mg，一日2次。服用本品請參照以上推薦方案或遵醫囑。特殊人群用藥注意事項參見說明書相關部分。本品無撤葯反應。肝腎功能損害患者用藥中度和重度肝腎功能損害患者可能造成加蘭他敏的血葯濃度升高。有中度肝功能損害患者在服藥的第一個星期應從一次4mg，一日1次開始，最好在早晨服藥。然後加到一次4mg，一日2次，至少保持4周。這些患者，加蘭他敏的維持劑量不應超過一次8mg，一日2次。不建議嚴重肝功能損害的患者使用加蘭他敏。肌酐清除率高於9ml/min的腎功能損害患者無需進行劑量調整。而肌酐清除率低於9ml/min的嚴重腎功能損害患者因為缺乏研究數據，所以不建議使用加蘭他敏。【不良反應】上市前臨床研究中發現的不良事件:最常見的不良事件(發生頻率≥5%且是安慰劑組的2倍以上)有:噁心、嘔吐、腹瀉、腹痛、消化不良、食欲不振、疲乏、頭暈、頭痛、嗜睡、體重下降。女性發生噁心、嘔吐、食欲不振的頻率更高一些。其它常見不良事件(發生頻率≥5%且不低於安慰劑組)為意識錯亂、跌倒、外傷、失眠、鼻炎及尿道感染。以上不良事件多數發生在劑量調整期。發生頻率最高的不良事件為噁心、嘔吐，但是大部分患者的不良事件持續不到一周，且發作僅一次。服用止吐葯、保證攝入足夠的液體有助於減輕以上不良事件的癥狀。震顫是與治療相關的不良事件，但發生頻率很低。可觀察到暈厥，罕見嚴重的心動過緩。上市後臨床研究中發現的不良事件:全身性:乏力、脫水(包括罕見的導致腎功能不全及腎衰的嚴重病例)、發熱、不適。心血管:房室傳導阻滯、房性心律失常及心悸、低血壓、心肌缺血或梗塞。中樞神經系統:包括激越/攻擊及幻覺的行為障礙、抑鬱(非常罕見自殺傾向)、腿痛性痙攣、感覺異常、癲癇發作、耳鳴、一過性缺血發作或腦血管意外。胃腸道:吞咽困難、胃腸道出血。代謝及營養性失調:低鉀血症。血液系統:國內進行的臨床試驗中曾出現血小板急劇下降的個案。以上不良事件一方面是由於本品的擬膽鹼作用導致的，另一方面也與服用本品的老年人自體疾病狀況有關。【禁忌】對本品中活性成分氫溴酸加蘭他敏及輔料過敏的患者禁用。【注意事項】阿爾茨海默病患者本身體重會降低。使用乙醯膽鹼酯酶抑製劑類藥物，包括加蘭他敏，患者會伴隨體重減少。因此在治療過程中，應監測患者的體重情況。與其它擬膽鹼能藥物一樣，有以下病症的患者服用加蘭他敏需慎重:心血管系統:擬膽鹼能藥物共性的藥理作用，即可能對心率產生迷走神經興奮作用(如心動過緩)。因此患有病竇綜合征、其它室上性心臟傳導阻滯或合併使用地高辛及β－阻滯劑等能夠明顯導致心率減緩的藥物的患者，在服用加蘭他敏時應特別慎重。在臨床研究中發現，使用加蘭他敏的患者出現過暈厥，罕見有嚴重的心動過緩。胃腸道系統:消化性潰瘍高危患者(如
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