【專家論壇】 銀屑病：希望與挑戰

　　銀屑病：希望與挑戰　　鄭敏 滿孝勇　　作者單位：浙江大學醫學院附屬第二醫院皮膚科　　DOI：10.3760/cma.j.issn.0412-4030.2016.04.001　　《中華皮膚科雜誌》，2016，49（4）：229-231　　銀屑病是一種由多基因遺傳、多環境因素刺激誘導的免疫異常性慢性炎症性系統性疾病。銀屑病的合併症包括糖尿病、高血壓和動脈粥樣硬化等心血管疾病、卒中、代謝綜合征、心理或精神疾病及腫瘤等，對患者生活質量有嚴重的負面影響。近年來有關銀屑病的研究雖然已經取得了一些重要的進展，在治療上也獲得較大的突破，但仍然面臨很多挑戰。　　一、誘發因素　　銀屑病可因一些非特異性因素誘發，如輕微創傷（撓抓、穿刺和文身）、晒傷或化學刺激。系統性藥物如β受體阻滯劑、鋰、抗瘧葯和非甾體類抗炎葯等藥物也會加劇該病。一些職業危險因素可通過損害皮膚屏障功能造成銀屑病的發病或加重。尤其是掌跖銀屑病患者，需要對工作環境進行評估並採取適當的保護措施。艾滋病毒感染也可能誘發銀屑病，感染艾滋病毒的患者如果合併銀屑病，皮損的治療通常比較困難［1］。最近，微生物已被證明對一些自身免疫性疾病病情的進展有不同程度的調節作用，但其對銀屑病的影響尚不明確。成年小鼠使用針對革蘭陰性和革蘭陽性菌抗生素後，可改善由咪喹莫特誘發的銀屑病樣皮損，產生白細胞介素（IL）-17和IL-22的T細胞數量減少。令人驚訝的是，與成年鼠相比，新生鼠應用抗生素（萬古黴素聯合多粘菌素B）卻加劇了咪喹莫特或IL-23誘導的銀屑病樣皮損，產生IL-22的γδ+ T細胞數量也增加［2］。16S rRNA基因組成分析表明，新生鼠應用抗生素後更容易導致其腸道和皮膚微生物群的紊亂，從而增加了銀屑病發生的易感性［2］。通過觀察抗生素介導引發的微生物群失衡和銀屑病樣皮損發生之間的關聯，可能為進一步研究人類銀屑病病因學提供參考。　　有大量基於臨床和實驗室的證據表明，鏈球菌參與銀屑病的發病，而涉及銀屑病主要發病機理的根源究竟是在淋巴組織、咽喉還是皮膚，仍有待深入的研究。　　二、發病機制　　1. 遺傳學：研究發現，通過利用全基因組關聯研究和免疫晶元技術以及薈萃分析的方法，分析來自大於19 000例的樣本，已經從表皮分化複合體（染色體1q21.3）、Th2位點控制區域（染色體5q31.1）和主要組織相容性複合體（染色體6p21-22）中的共有位點和一些獨立疾病特異性位點上識別出拮抗銀屑病發病危險因素的位點［3］。銀屑病和特應性皮炎是兩種在相同的通路上卻在表皮分化和免疫應答中具有截然不同遺傳機制和對立效應的疾病［3］。一些未經報道的等位基因如PRKRA和ANXA6/TNIP1，它們對銀屑病和特應性皮炎的發生起拮抗作用。然而，尚無證據表明這兩種疾病之間存在相同位點。　　人體樣本研究表明，雙基因分類法可以用來區分銀屑病和特應性皮炎。在一組來自銀屑病和特應性皮炎患者的皮膚樣本中，該方法可以識別正常、特應性皮炎或銀屑病皮膚標本中的差異表達基因［4］。雙基因分類法可基於趨化因子CCL27的上調和一氧化氮合酶2（NOS2； iNOS）的下調來區分銀屑病和特應性皮炎。基於雙基因分類法的診斷與臨床和組織學診斷的一致性為33/34［4］。有關銀屑病性關節炎和皮膚銀屑病的全基因組關聯分析顯示，它們在遺傳體系上存在差異［5］。　　許多與銀屑病有關的基因位點已確定，但這些與疾病相關基因的確切功能以及它們在銀屑病發病中如何發揮作用仍知之甚少。它們在銀屑病發病的信號通路中如何作用，以及新發現的微小RNA又是如何參與和影響疾病過程也同樣一無所知。　　2. 免疫：銀屑病患者皮損的發生是由固有和適應性免疫系統與皮膚常駐細胞相互作用失衡引起的。針對銀屑病的免疫發病機理的研究已經發現了一些特異性的免疫治療方法。固有和適應性免疫之間的相互作用、腫瘤壞死因子α（TNF-α）、IL-23/Th17軸以及免疫反應在皮膚其他細胞中的效應都與銀屑病皮損的發生相關［1］。巨噬細胞、樹突細胞、T細胞和免疫系統中的其他細胞以及許多細胞因子和趨化因子，均參與銀屑病皮損的病理改變。免疫系統的細胞和其他類型的細胞，如與神經纖維之間的反饋機制也可能導致銀屑病病理生理異常。如今，銀屑病已經不再被認為是一種僅累及皮膚的疾病，它是一種系統性炎症性疾病［1］。銀屑病與其他自身免疫性疾病之間的發病關聯機制仍有待進一步闡明。另外，需要進一步明確銀屑病患者的固有免疫是如何影響適應性免疫應答？並進而揭示銀屑病皮損發生之前皮膚炎症的高反應性的基礎又是什麼？　　3. 角質形成細胞的作用：NF-κB誘導miR-31和它的靶標ppp6c，是銀屑病表皮增殖的關鍵因素［6］。我們的研究發現，銀屑病表皮角質形成細胞能模擬上皮-間充質轉化（EMT）。在銀屑病角質形成細胞中發生的EMT可以定義為2型EMT。ERK、Rho、GSK3在銀屑病角質形成細胞的EMT中發揮積極作用［7］。水通道蛋白3作為水/甘油通道蛋白，能促進H2O2的轉運，而這也是銀屑病角質形成細胞NF-κB活化所必需的條件［8］。角質形成細胞亦能進一步放大Th17細胞的活性，形成惡性循環，不斷促進或維持銀屑病的表型。在角質形成細胞和T 淋巴細胞相互對抗中誰佔主導地位，以及銀屑病發病的罪魁禍首是固有免疫還是適應性免疫等問題始終存在爭議。但這不是一個非此即彼的問題：銀屑病是一種動態的疾病，需要所有參與細胞的動態免疫應答。很可能在疾病的開始、發展、維持及緩解過程中存在著免疫類型及主導細胞類型的轉變。　　三、治療進展　　第一個針對銀屑病的生物製劑TNF-α抑製劑依那西普，從2004年批准上市到現在已經12年。最近，抗炎藥物磷酸二酯酶4（PDE4）抑製劑阿普斯特（apremilast）成為多年來治療銀屑病的第1個口服化學新葯，分別在2014年9月和2015年1月在美國和歐洲批准上市［9］。美國FDA在2015年1月批准secukinumab作為第1個IL-17單抗治療中重度銀屑病。烏司奴單抗和secukinumab為銀屑病的治療提供了有效但極為昂貴的選擇［9］。還有很多針對銀屑病的新的治療方法尚在研究中，其中很多有新的靶點和機制。苯烯莫德是新的非糖皮質激素類小分子抗炎藥物，能抑制炎症因子如IL-2、IL-13、IL-17A和TNF的表達。也有研究表明，它能抑制T細胞的遷移和活化，但相關機制仍不明確。外用苯烯莫德治療銀屑病的後期臨床實驗目前在中國（Ⅲ期）和加拿大（Ⅱ期）開展。另一個小分子外用藥物代號為LAS-41008，即口服的富馬酸二甲酯（DMF）。DMF作為免疫調節劑，有人認為它能通過轉錄因子NF-E2相關2（NRF2）通路來調節促炎基因，它已在德國上市［9］。口服的JAK2抑製劑托法替尼，目前仍在研究它作為治療中重度斑塊狀銀屑病的可能性，托法替尼10 mg每日2次的療效並不遜色於依那西普50 mg每周2次［１0］。　　Brodalumab可與 IL-17 受體結合，抑制IL-17下游炎症信號傳導。Brodalumab較烏司奴單抗更具臨床優越性。52周時，brodalumab組50%以上的患者皮損完全消退［11］。IL-17A抑製劑secukinumab改善了銀屑病關節炎患者的皮損和關節炎癥狀。而且，對於那些因為療效不佳或不良反應而停用TNF抑製劑治療的銀屑病關節炎患者，secukinumab同樣有效［12］。這些研究表明，在銀屑病和銀屑病關節炎的治療中，抗IL-17信號通路的小分子可能起著關鍵作用，但機制目前仍不明確，如哪個細胞因子通路致病，通路的具體組成又是什麼？並非所有的銀屑病患者對IL-17通路抑製劑反應良好，我們期待進一步的研究，更加個體化地針對每例患者的致病因子，提高靶向抗細胞因子治療自身免疫性疾病的可能性。　　許多生物製劑以促炎細胞因子為靶點，並在病情進展的晚期發揮作用。最新的重組人生物製劑單抗ixekizumab具有抗IL-17特異性，在美國已獲批用於斑塊狀銀屑病的治療，而其在關節病性銀屑病中的應用也已處於臨床Ⅲ期試驗。另一個具有治療前景的作用靶點為IL-23p19亞單位，其相應的生物製劑有guselkumab［13］（CNTO1959; Janssen Biotech）及tildrakizumab［14］（Merck & Co./Sun Pharma），與烏司奴單抗不同的是，這兩種生物製劑不影響Th1細胞免疫，因此更為安全。Guselkumab目前在斑塊狀銀屑病及紅皮病性銀屑病的研究處於臨床Ⅲ期試驗［13］。Ⅱ期試驗結果表明，其用於治療斑塊狀銀屑病的表現優於阿達木單抗。此外，tildrakizumab治療重度斑塊狀銀屑病亦已進入Ⅲ期臨床（預計2019年結束）［14］。近來關於IL-17通路具有抗微生物作用的研究提示，IL-17抑製劑在治療銀屑病過程中可能存在增加真菌及細菌感染的風險，接受ixekizumab治療的患者較依那西普更容易出現感染，並有部分患者出現非侵襲性念珠菌感染［15］。　　目前對於銀屑病還沒有一勞永逸的治療方法，也還沒有適用於所有銀屑病患者的一種治療方法以及可靠的預測預後的治療前檢查。此外，抗藥物抗體的產生可導致生物製劑療效降低，但目前關於抗藥物抗體是如何產生以及其影響仍是銀屑病生物製劑治療的一個巨大挑戰。現今已有的治療方案大多耗時、複雜甚至無法完全消除皮損。　　四、銀屑病疫苗　　具有人工合成基因譜的工程細胞可對疾病生物標記產生應答，工程細胞的應用可能對銀屑病治療提供幫助。為克服需要持續給葯治療銀屑病這一問題，瑞士聯邦理工學院的Martin Fussenegger及其同事研發出了一種人工細胞，可檢測與銀屑病炎症進展相關的生物標記分子TNF及IL-22，當這種設計的人工細胞同時檢測到以上兩種生物標記分子時可產生細胞因子，將人工細胞移植到皮膚炎症模型的小鼠中可以抑制急性炎症，減輕皮損並恢復正常，在銀屑病患者的血液樣本中該人工細胞也能發揮作用［16］。而這一研究為製備銀屑病疫苗提供了基礎。　　對銀屑病疫苗的構想產生於1955年，化膿性鏈球菌感染是銀屑病的病因之一，可同時引起固有及適應性免疫應答，如化膿性鏈球菌確實參與了銀屑病的發病，那麼疫苗的應用將在其預防及治療中具有一定地位［17-18］。但需強調的是，參與銀屑病發病及進展的微生物並非只有化膿性鏈球菌，表皮葡萄球菌、金黃色葡萄球菌、白念珠菌及糠秕馬拉色菌也可能與銀屑病發病有關，另外已有針對細胞壁的肺炎鏈球菌的疫苗，且對銀屑病具有一定療效［19］。目前的研究主要集中在抑制患者的免疫系統，疫苗抗菌治療銀屑病可能為一種新的有效治療方案。相對於已有治療方法出現的各種不良反應及增加感染和患腫瘤風險，疫苗治療具有更好的耐受性。今後基於導致銀屑病發病的微生物抗原的研究將為銀屑病疫苗治療開闢新的道路［20］。　　關於銀屑病發病的環境因素、共患疾病以及銀屑病對機體健康的影響需要更進一步研究，銀屑病診治所帶來的巨大社會經濟影響值得關注，以患者為中心的精準治療系統應從根本上改善銀屑病病情。在我國需要建立銀屑病患者登記制度，開展大樣本研究，這些將為該病的治療提供有力的幫助。　　參 考 文 獻（略）
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