改善胰島素抵抗，DPP-4 抑製劑直擊降糖核心

本文作者：梁真 教授

深圳市第二人民醫院 VIP 病區 主任醫師

胰島素抵抗（IR）是指胰島素靶組織對胰島素敏感性的降低。胰島素抵抗的產生主要受遺傳因素和環境因素影響，後者包括肥胖、營養過度、促炎症反應狀態、晚期糖基化終末產物（AGEs）增加。

胰島素抵抗除了是 2 型糖尿病的早期表現並貫穿疾病始終，同時也是代謝綜合徵發生髮展的重要危險因素。代謝綜合征包括高血糖、中心型肥胖、血脂障礙、脂肪肝、高血壓等，Stern 在其提出的「共同土壤學說」中認為胰島素抵抗是上述疾病的共同危險因素。

研究顯示，亞裔人群更易發生胰島素抵抗，因為儘管亞裔人種較歐洲人體脂百分比低，但更傾向於內臟脂肪蓄積，而內臟脂肪升高與胰島素抵抗呈線性相關。

近期流行病學數據提示，亞洲人群中，約 60% 新診斷 2 型糖尿病患者存在胰島素抵抗。胰島素抵抗可伴隨 2 型糖尿病進程導致不良疾病結局，包括糖尿病相關微血管和大血管併發症的發生。因此，改善胰島素抵抗成為 2 型糖尿病治療的重點。

DPP-4 抑製劑多機制改善胰島素抵抗

一項臨床研究結果表明，中國 2 型糖尿病患者的 HOMA-IR 水平與血清甘油三酯（TG）和中性粒細胞計數正相關，與血清高密度脂蛋白膽固醇（HDL-c）水平負相關，提示干預血清 TG 和 HDL-c 水平和控制炎症可能對抗胰島素抵抗。

DPP-4 抑製劑作為一種新型降糖藥物，可以通過改善血脂、降低內臟脂肪和藥物增敏等機制改善胰島素抵抗。

2.1 改善血脂：Kusunoki 等進行的一項開放、非隨機對照的觀察性臨床研究中納入 53 例 2 型糖尿病伴有血脂升高的患者，經 DPP-4 抑製劑治療 6 個月後，血脂水平得到顯著改善，相比基線水平，其差異具有統計學意義。

2.2 降低內臟脂肪：Jun Shirakawa 等在動物實驗中發現，DPP-4 抑製劑無論在野生型還是 Gck+/- 糖尿病小鼠模型中都可以降低甘油三酯含量，並顯著降低肝脂肪組織變性等級，從而改善脂肪肝。該作用是通過下調固醇調節元件結合蛋白-1c、硬脂醯輔酶A去飽和酶 1、脂肪酸合酶的表達，上調肝臟中過氧化物體增殖物激活型受體 α（PPAR-α）的表達來實現的。

2.3 藥物增敏：Daniela Lamers 等研究發現 DPP-4 是一種新型脂肪素，在人脂肪細胞中引起劑量依賴的胰島素刺激的 Akt 磷酸化的減少，損傷胰島素敏感性，該效應可以被 DPP-4 抑製劑完全抑制。Hiroyuki Sato等在ETIrs2KO （endothelium-specific Irs2-knockout）小鼠模型研究中證實 DPP-4 抑製劑可增加胰島素介導的骨骼肌對葡萄糖的攝取，這個作用是通過內皮一氧化氮合成酶實現的。Matthias Kern 等也證實 DPP-4 抑製劑可顯著抑制肝糖輸出，從而改善肝臟胰島素抵抗。此外，在脂肪組織中，巨噬細胞或其他血細胞浸潤到脂肪組織所引起的炎症反應與 db/db 小鼠胰島素抵抗相關，Jun Shirakawa 等發現 DPP-4 抑製劑能減輕 db/db 小鼠脂肪組織炎症反應，提高胰島素敏感性。

多指標解讀胰島素抵抗改善的臨床證據

目前臨床評估胰島素抵抗的指標包括穩態模型胰島素抵抗指數（HOMA-IR）、全身胰島素敏感指數（SI）、空腹胰島素水平和餐後胰島素敏感性等指標。

E. Kutoh 等納入 131 例新診斷或診斷後未治療的 2 型糖尿病患者，使用 DPP-4 抑製劑單葯治療 3 個月後觀察到患者 HOMA-IR 顯著下降。A. Horie 納入年齡跨度 20~75 歲的 10 例從未使用過 DPP-4 抑製劑的 2 型糖尿病患者治療 3 個月，使用微小模型評估患者 SI，研究發現 DPP-4 抑製劑能顯著改善 SI，治療前後差異具有統計學意義。

目前臨床上聯合方案中，DPP-4 抑製劑與二甲雙胍合用最為廣泛。

Giuseppe Derosa 等對於 178 例新診斷的 2 型糖尿病伴肥胖患者予以 6~10 個月的二甲雙胍單葯治療後，聯合 DPP-4 抑製劑治療 12 個月，與安慰劑組相比，治療組血糖水平、體重指數、空腹胰島素水平、HOMA-IR 均顯著改善。

Bo Ahren 等在一個多中心、隨機、雙盲的研究中觀察到對單用二甲雙胍穩定劑量（1500mg~3000mg/天）治療至少 3 個月糖化血紅蛋白依然未達標（7~9.5%）的 2 型糖尿病患者，聯合 DPP-4 抑製劑治療 52 周后，其糖化血紅蛋白顯著下降外，餐後胰島素敏感性也有明顯改善。

由此可見，對於以胰島素抵抗為核心的 2 型糖尿病及代謝綜合征的患者，DPP-4 抑製劑單葯治療或與二甲雙胍聯合治療都是理想的選擇。由於 DPP-4 抑製劑上市時間較短，我們還期待更多關於此類藥物改善胰島素抵抗的機制的基礎研究及臨床治療效果的研究。