【運動障礙】帕金森病患者經顱腦超聲黑質強回聲的臨床特徵分析

作者：陳星 趙君焱 曹嫻 黃婷婷 張迎春 劉晶 徐瑩瑩 周旭平 劉春風 羅蔚鋒

摘要

目的

研究帕金森病患者經顱腦超聲(TCS)黑質強回聲(TCS^＋)的臨床特徵，探索TCS^＋的保護性及其危險因素，為帕金森病的診斷及防治提供依據。

方法

收集蘇州大學附屬第二醫院2009年8月至2013年12月在門診及病房被診斷為帕金森病的214例患者，按照TCS結果分為TCS^＋組與黑質回聲正常(TCS^－)組。對比分析患者的性別、發病年齡、起病形式、統一帕金森病評分量表第Ⅲ部分(UPDRSⅢ)評分在TCS^＋與TCS^－組之間的差異。對可能影響TCS^＋的因素，即性別、發病年齡、起病形式、病程、血尿酸、UPDRSⅢ評分進行Logistic回歸分析。

結果

(1)214例帕金森病患者中TCS^＋的陽性率為58.88%(126/214)，男、女帕金森病患者的TCS^＋陽性率分別為69.29%(88/127)、43.68%(38/87)。TCS^＋陽性率由高到低依次為：男性老年發病組76.39%(55/72)、男性中年發病組60.00%(33/55)、女性老年發病組48.00%(24/50)、女性中年發病組37.84%(14/37)。(2)男性患者的TCS^＋陽性率高於女性(χ²＝13.990，P＝0.000)，尤其在老年患者中，男性患者TCS^＋陽性率顯著高於女性(χ²＝12.774，P<0.001)。老年發病組的TCS^＋陽性率高於中年發病組(χ²＝4.046，P＝0.044)；在男性患者中，同樣發現老年發病組的TCS^＋陽性率高於中年發病組(χ²＝3.936，P＝0.047)，而女性組中二者差異無統計學意義。在老年發病組與中年發病組中，男性患者TCS^＋的陽性率均顯著高於女性。(3)在TCS^＋組，起病方式主要為強直，而在TCS^－組則主要為震顫起病。強直組的TCS^＋陽性率顯著高于震顫強直組(χ²＝5.968，P＝0.015)。(4)TCS^＋與TCS^－組的UPDRSⅢ評分差異無統計學意義。(5)多因素回歸分析提示TCS^＋的獨立保護因素有：性別(OR＝0.273，95%CI0.141～0.529，P<0.01)、血尿酸(OR＝0.994，95%CI0.990～0.999，P＝0.017)；獨立危險因素有：發病年齡(OR＝2.253，95%CI1.194～4.252，P＝0.012)、病程(OR＝1.128，95%CI1.026～1.241,P＝0.013)。

結論

發病年齡晚、病程長、血尿酸水平低的男性帕金森病患者TCS＋的發生率更高，起病形式和運動癥狀嚴重程度則與TCS＋無明顯相關性。

帕金森病是一種以靜止性震顫、肌強直、運動遲緩和姿勢反射障礙為臨床特徵的神經變性病，50歲以上多見。目前帕金森病的診斷主要依據患者的癥狀和體征，缺乏生物學診斷指標，臨床診斷與病理的符合率只有70%～80%^[1,2]。因此，尋找較為敏感的生物學指標對於帕金森病的診斷尤為重要。經顱腦超聲(TCS)在歐洲等地區已作為帕金森病臨床診斷的輔助檢查，在我國尚處於起步階段^[3,4,5,6]。研究表明60%～90%的帕金森病患者會出現TCS黑質強回聲(TCS^＋)，但關於TCS^＋與帕金森病患者臨床特徵的研究目前較少^[7]。因此，我們通過分析帕金森病患者臨床資料，探討TCS^＋與TCS黑質回聲正常(TCS^－)患者之間性別、發病年齡、起病形式等臨床特徵的關係，初步探討TCS^＋的危險及保護因素，為TCS在臨床診斷帕金森病中更好的應用提供依據。

資料和方法

一、研究對象

收集2009年8月至2013年12月於蘇州大學附屬第二醫院神經內科門診及病房就診的214例帕金森病患者，均為本地區居民，飲食結構及生活習慣相似。所有入選者意識清楚，能夠配合檢查。

入組標準：所有研究對象帕金森病的診斷均符合英國帕金森病腦庫制定的診斷標準^[8]。排除標準：由腦血管疾病、腦炎等原因所致的繼發性帕金森綜合征；帕金森疊加綜合征；原發性震顫等其他具有帕金森樣癥狀的疾病；藥物、酒精、甲狀腺功能亢進和肌張力障礙因素；所有患者均行頭顱CT和(或)MRI檢查，明顯的雙側基底節鈣化、紋狀體腔隙性梗死、腦積水和腦白質異常者也被排除在外。

本研究通過蘇州大學附屬第二醫院醫學倫理委員會的批准，獲得患者及家屬的知情同意。

二、TCS檢查方法

採用GE Vivid 7超聲診斷儀(General Electric公司，美國)，M3S探頭，探頭頻率2.0～2.5 MHz，動態範圍45～55 dB，深度15～17 cm。操作方法：患者依次左側及右側卧位，探頭緊貼於顳窗部位皮膚，平行於耳眶線(耳尖與眼角連線)。定位標準：中腦呈相對均質的蝴蝶形狀低回聲，中央細線樣強回聲為中腦中線，四周環繞強回聲為腳間池，從同側顳窗部位檢查黑質，圖像資料均保存於工作站^[3]。

診斷醫師根據工作站的圖像，首先對黑質回聲強度進行半定量分級，為Ⅰ～Ⅴ級：Ⅰ級：黑質呈均勻分布低回聲；Ⅱ級：黑質內見散在點狀、細線狀稍強回聲；Ⅲ級：黑質回聲呈斑片狀增強，低於腳間池回聲；Ⅳ級：黑質回聲呈斑片狀增強，等於腳間池回聲；Ⅴ級：黑質回聲呈斑片狀增強，高於腳間池回聲。

當黑質回聲強度≥Ⅲ級時計算TCS^＋面積，同時計算雙側TCS^＋總面積/中腦總面積(hyper-substantia nigra/midbrain，S/M)比值。所有參數均需測量2次取平均值。黑質回聲強度Ⅰ、Ⅱ級視為正常，≥Ⅲ級需測量斑片狀強回聲面積，當強回聲面積≥0.20 cm²或S/M≥7%時，定義為TCS^＋[5]，否則定義為TCS^－。

三、觀察指標

入組時，由經過專門培訓的神經科醫師將患者約至神經科門診或住院部進行臨床評價，主要包括以下內容。

1．臨床特徵調查：

通過問卷形式收集患者的一般資料，包括性別、年齡、發病年齡、身高、體重、文化程度、病程、現病史、用藥史、既往史和家族史等。將年齡<60歲的患者納入中年患者組，年齡≥60歲的患者納入老年患者組；將起病年齡<60歲的患者納入中年發病組，起病年齡≥60歲的患者納入老年發病組；按起病形式的不同將患者分為震顫型、強直型和震顫強直型。

2．血液標本的收集及測定：

所有受試對象均於早晨空腹抽取肘正中靜脈血4 ml，應用美國DADE Behring公司全自動生化分析儀測定血尿酸水平。

3．臨床評定：

採用統一帕金森病評定量表第三部分(UPDRSⅢ)評分來評價患者運動癥狀的嚴重程度。

四、統計學方法

所有數據均採用SPSS 22.0統計學軟體進行分析處理。呈正態分布的計量資料採用

±s表示，組間比較採用t檢驗；偏態分布的計量資料採用中位數(四分位數)表示，組間比較採用秩和檢驗。計數資料之間的比較採用卡方檢驗。將性別、發病年齡、病程、起病方式、UPDRS Ⅲ評分、血尿酸等相關因素應用多因素Logistic回歸分析法確定獨立保護及危險因素。P<0.05為差異有統計學意義。

結果

一、一般資料

214例帕金森病患者中，男性127例，女性87例，年齡41～86歲，平均年齡(65.42±9.40)歲。其中126例患者納入TCS^＋組，其中男性88例，女性38例，平均年齡(66.55±9.00)歲，病程5.0(3.0，7.5)年，平均發病年齡(61.61±8.72)歲。起病形式為震顫54例，強直57例，震顫強直15例，平均UPDRSⅢ評分為23.00(17.00，29.00)分。88例患者納入TCS^－組，其中男性39例，女性49例，平均年齡(63.80±9.77)歲，平均病程3.0(2.0，5.0)年，平均發病年齡(59.29±10.65)歲，起病形式為震顫37例，強直30例，震顫強直21例，平均UPDRS Ⅲ評分為18.00(11.75，30.50)分(表1)。

二、TCS^＋與TCS^－患者性別與發病年齡分布的比較(表2)

在214例帕金森病患者中，有126例(58.88%)出現了TCS^＋，其中男、女患者的TCS^＋陽性率分別為69.29%、43.68%。在男性帕金森病患者中，中年發病及老年發病組各有60.00%(33/55)、76.39%(55/72)出現了TCS^＋。在女性帕金森病患者中，中年發病和老年發病組各有37.84%(14/37)、48.00%(24/50)出現了TCS^＋。男性患者的TCS^＋的陽性率顯著高於女性，差異有統計學意義(χ²＝13.990，P<0.05)；老年發病組患者的TCS^＋陽性率顯著高於中年組，差異有統計學意義(χ²＝4.046，P<0.05)。

在男、女性患者亞組中，男性老年發病組的TCS^＋陽性率顯著高於中年組(χ²＝3.936，P<0.05)；在女性老年發病與中年發病組中差異無統計學意義。在老年發病及中年發病組中，男性患者的TCS^＋陽性率均顯著高於女性(χ²＝10.420、4.384，P<0.05)。

三、TCS＋與TCS－患者性別與年齡分布的比較(表3)

在男性帕金森病患者中，中年患者有57.69%(15/26)出現了TCS^＋，老年患者有72.28%(73/101)出現了TCS^＋。在女性帕金森病患者中，中年患者有40.91%(9/22)出現了TCS^＋，老年患者有44.62%(29/65)出現了TCS^＋。

在老年患者組中，男性TCS^＋陽性率顯著高於女性(χ²＝12.774，P<0.01)，而在中年患者組中差異則無統計學意義；在男性患者和女性患者亞組中，中年患者與老年患者TCS^＋的陽性率差異均無統計學意義(P>0.05)。

四、TCS^＋與TCS^－患者起病形式的分布及比較(表4)

TCS^＋患者中以震顫起病者54例(42.86%)，強直起病57例(45.23%)，震顫強直起病15例(11.90%)；TCS^－患者中以震顫起病者37例(42.05%)，強直起病30例(34.09%)，震顫強直起病21例(23.86%)。在TCS^＋患者中，主要起病方式為強直，而在TCS^－患者中則主要為震顫起病。強直組患者的TCS^＋陽性率顯著高于震顫強直組患者(χ²＝5.968，P<0.05)。

五、TCS^＋與TCS^－患者UPDRS Ⅲ評分的比較

TCS^＋患者的平均UPDRS Ⅲ評分為23.00(17.00，29.00)分，TCS^－患者的平均UPDRS Ⅲ評分為18.00(11.75，30.50)分，差異無統計學意義。

六、TCS^＋的多因素Logisitc回歸分析

對可能與帕金森病患者TCS^＋有關的因素進行Logisitc回歸分析發現，相關的獨立保護因素有：性別(OR＝0.273，95%CI0.141～0.529，P<0.01)、血尿酸(OR＝0.994，95%CI0.990～0.999，P＝0.017)；獨立危險因素有：發病年齡(OR＝2.253，95%CI1.194～4.252，P＝0.012)、病程(OR＝1.128，95%CI1.026～1.241,P＝0.013)。而患者的起病形式、UPDRS Ⅲ評分與TCS^＋並無明顯相關性(表5)。

討論

帕金森病是一種常見的以靜止性震顫、肌強直、運動遲緩和姿勢反射障礙為臨床特徵的神經退行性疾病。在遺傳因素、年齡老化、環境等因素的共同作用下引起黑質緻密部的多巴胺能神經元變性丟失，使得紋狀體內多巴胺含量顯著降低。在運動癥狀出現的前期，嗅球、尾狀核等部位就已經出現了路易小體。而在臨床診斷為帕金森病時，黑質多巴胺能神經元已經減少50%，此時紋狀體的多巴胺水平已下降至正常的20%，提示殘存的多巴胺能神經元也已經受累^[9,10,11]，故早期診斷顯得尤為重要。

目前關於帕金森病的診斷，主要依靠患者的起病特點、臨床癥狀和體征以及SPECT、PET多巴胺轉運體顯像、嗅覺檢查等^[12,13,14]，TCS在帕金森病的早期診斷和鑒別診斷中亦發揮一定的重要作用^[15,16]。1995年Becker等^[17]應用TCS技術發現帕金森病患者腦黑質區的特異性強回聲，自此之後相關方面的研究迅速發展^[18]。近年來，人們對於TCS在帕金森病中臨床應用的價值也越來越受到重視。TCS是一項無創性體外直接探測腦實質病變的檢查方法，因能發現帕金森病患者TCS^＋，在歐洲等地區已輔助用於帕金森病的臨床診斷，在我國尚處於起步階段^[19,20]。帕金森病患者顯著的病理生理特徵之一是中腦黑質鐵沉積，TCS在探測腦內的金屬沉積時較MRI更為敏感，在帕金森病和繼發性及非典型帕金森綜合征的鑒別診斷和帕金森病的早期診斷及預測患者帕金森病的風險上具有很大的優勢。此外TCS還具有無創、簡便、價格低廉的優點^[21]。因此，對帕金森病患者行TCS^＋分析有助於進一步認識帕金森病的病理生理機制，並為帕金森病的診斷、早期干預及對帕金森病患者儘早實施神經保護性治療、優化治療奠定了基礎。

本研究結果提示男性帕金森病患者的TCS^＋陽性率顯著高於女性，老年發病組的TCS^＋陽性率高於中年發病組；比較TCS^＋陽性率與發病年齡的關係時發現男性老年發病組的TCS^＋陽性率最高；在TCS^＋組中，患者的起病方式主要為強直，而震顫強直組的TCS^＋陽性率顯著低於強直組。TCS^＋與TCS^－患者的UPDRS Ⅲ評分差異無統計學意義，提示TCS^＋的發生與帕金森病患者的病情嚴重程度無明顯相關性。在分析了患者的性別、發病年齡等一般情況後，我們結合文獻的系統分析並在臨床經驗的基礎上，分別對TCS^＋和TCS^－患者進行性別、發病年齡、血尿酸水平、病程、起病形式、UPDRS Ⅲ評分的多因素分析，結果提示性別和血尿酸水平是TCS^＋的獨立保護因素，發病年齡、病程則是其獨立危險因素，而起病形式和UPDRS Ⅲ評分與TCS^＋並無相關性。即病程長、發病年齡晚、血尿酸水平低的帕金森病患者更易出現TCS^＋；女性患者、血尿酸水平高的帕金森病患者的TCS^＋發生率較低。

我們同時分析了血尿酸水平對TCS^＋的影響，尿酸是人類嘌呤代謝的終產物，是人體內重要的抗氧化劑、自由基清除劑和鐵螯合劑，而帕金森病患者的血尿酸水平較健康人群顯著性降低^[22]。TCS^＋經動物實驗及屍體解剖研究證實與黑質區域鐵的沉積密切相關^[23,24]。但富含鐵的蒼白球在正常情況下並非強回聲表現^[25]。Sofic等^[26]對帕金森病患者的屍檢研究提示黑質區域的特異性鐵沉積，是以Fe^3＋的形式存在的，並且與TCS^＋的發生及腦內多巴胺能神經元氧化應激的發生密切相關^[26,27]。我們發現具有螯合鐵作用的尿酸與TCS^＋的發生呈負相關，提示尿酸可能通過螯合鐵降低黑質區鐵的沉積，從而發揮保護多巴胺能神經元的作用，延緩帕金森病的發生髮展，從而使高尿酸血症的患者在TCS檢查中呈現更低的回聲。

Hirsch^[28]報道帕金森病患者的發病年齡越晚、病程越長，患者腦內鐵的沉積越多，並且其他金屬元素的沉積也可能會增加，這可能也是導致黑質回聲增強的原因之一。但有關發病年齡、病程與TCS^＋之間的機制還有待於進一步深入研究。女性患者較男性的TCS^＋陽性率低，這提示男女在帕金森病的病理生理機制上存在一定的差異。我們的研究結果證實帕金森病患者的起病形式和反映運動癥狀嚴重程度的UPDRS Ⅲ評分與TCS^＋發生率並無明顯相關性，這與Jankovic^[29]的研究結果顯示TCS^＋與疾病的嚴重程度無關結論一致。

我們通過對可能影響帕金森病患者TCS^＋的各項因素進行分析，從而更好地認識與其相關的危險和保護因素及其可能的形成機制。總之，TCS^＋的陽性率在不同組別的帕金森病患者中存在差異，提示了其發病機制的異質性。因此，其他因素如異常鐵結合蛋白很可能也參與了高回聲的發生^[30]。另外，還有研究結果提示高回聲與神經黑色素的減少^[31,32]、膠質細胞增生^[33]有關，但其具體機制及影響因素目前尚不明確。因此，對於帕金森病患者TCS^＋的影響因素、發生機制以及臨床特徵尚需更為深入的研究來進一步探討。

參考文獻略

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