肺癌免疫療法有沒有效，竟由腸道菌群說了算！ | Science超重磅

葯明康德/報道

兩年前，《科學》雜誌背靠背發表了兩篇重磅論文，揭示了腸道菌群在免疫療法中的重要地位——研究人員們發現，不同的腸道菌群能讓小鼠對免疫療法有截然不同的反應。如果我們改變腸道菌群的組成，甚至能提高免疫檢查點抑製劑的療效！

這兩篇論文出爐後，立刻引起了科學家們的熱議。人們也終於意識到，平時在動物體內不起眼的微生物，竟然在癌症治療上有著如此重要的作用。不過，也有一些科學家對這些結果報以懷疑。他們認為，儘管這兩項研究很有趣，但這畢竟只是小鼠實驗。真的要宣布這是重量級發現，至少也得在人體里重複了才行。

今天，人體研究的結果終於出爐！在《科學》最新上線的研究中，科學家們證明腸道菌群的確會影響免疫療法對人類肺癌、腎癌、以及皮膚癌的療效。這樣能「驗證概念」的重量級論文，一發就是兩篇！

▲這樣的重量級論文，一發就是兩篇！（圖片來源：《科學》）

在第一篇論文里，來自法國的一支研究團隊分析了249名接受過抗PD-1免疫療法的患者，他們患有肺癌、腎癌等多種不同的癌症。其中，在免疫療法治療前或者剛開始時，有69名患者接受了抗生素的治療，用於預防牙科手術後的感染、治療尿道感染、或是其他常規用途。理論上說，這些患者體內的腸道菌群在抗生素的作用下會出現紊亂。這會影響到免疫療法的療效嗎？

結果令人震驚！研究發現，這些使用抗生素的患者，癌症很快就出現了複發，他們活的時間也更短！這表明抗生素的使用，極大影響了免疫療法的效果。

▲接受廣譜抗生素的肺癌患者（紅線）活得更短（圖片來源：《科學》）

為了找到背後的機制，這支團隊進一步比對了兩組患者的腸道菌群。他們發現，在那些恢復較好的患者體內，有一種叫做Akkermansia muciniphila的益生菌。先前，人們發現它有預防肥胖和糖尿病的作用。沒想到，它竟然對癌症免疫療法還有促進作用。

後續研究也證實了這種益生菌的效果。首先，研究人員將這些患者的糞便植入到了沒有腸道菌群的無菌小鼠體內，那些接受了「起效者」糞便的小鼠對於PD-1抑製劑的反應要明顯優於接受了「無效者」糞便的小鼠，這再次驗證了腸道菌群對免疫療法的決定性作用。更重要的是，後者在口服Akkermansia muciniphila後，能恢復對免疫療法的反應！

▲Akkermansia muciniphila與療效相關（圖片來源：《科學》）

第二篇論文則把皮膚癌這種看似和腸道毫無關聯的疾病與體內微生物聯繫了起來。來自MD安德森癌症中心的研究人員分析了罹患轉移性黑色素瘤，且接受了抗PD-1免疫療法的患者糞便，並用16S RNA與全基因組測序的方法，來統計這些患者糞便中微生物的多樣性。他們發現，免疫療法起效的30名患者，和不起效的13名患者，腸道菌群有著顯著不同！

那些腸道菌群更多樣的患者，疾病沒有出現進展的生存期（PFS）中位數為232天，顯著高於腸道菌群不多樣患者的188天。前者體內的瘤胃菌（Ruminococcaceae）較多，帶有柔嫩梭菌（Faecalibacterium，一種瘤胃菌）的患者無進展生存期顯著更長。而後者體內的擬桿菌（Bacteroidales）更豐富，擬桿菌最豐富的那批患者，無進展生存期會出現顯著下降（188天 vs 393天）。

▲益生菌能增加腫瘤和腸道內有益T細胞的數量（圖片來源：《科學》）

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