腫瘤標誌物的「食用」說明書，超全！

臨床醫生對腫瘤標誌物的應用總是存在諸多困惑，如何從源頭到應用全面了解腫瘤標誌物？編輯：瀟瀟來源：醫學界腫瘤頻道幾天前，我們請到了首都醫科大學附屬北京朝陽醫院腫瘤內科副主任醫師嚴冬教授為我們詳細講解《腫瘤標誌物的臨床應用》。現將講課內容整理如下，錯過直播的朋友可在「醫生站」app中免費觀看此課程。腫瘤標誌物的概念最早是在美國NCI人類免疫及腫瘤免疫診斷會議中提出來的，指腫瘤細胞表達或脫落到血液、其他體液及組織，宿主對於體內腫瘤反應而產生，並進入到體液或組織中的物質。至今，可供臨床應用的腫瘤標誌物已有100多種，對腫瘤標誌物的分類多從生化性質及組織來源進行，還沒有一個統一的、全面的標準。由於腫瘤發生、發展的原因至今還未完全解決，預示腫瘤發生的標誌亦不明確。毫無疑問，腫瘤標誌的定義還將會不斷補充及修訂。從實驗室檢測的角度，可將其分為：血清/血漿腫瘤標誌組織細胞腫瘤標誌腫瘤標誌物概述理想的血清/血漿腫瘤標誌物應該是，正常人體血中不存在，微小腫瘤出現即可檢出不同類型腫瘤應表達的特異抗原。但事實是，腫瘤特異抗原並未得到證實。血清/血漿腫瘤標誌物的評估標準：

腫瘤抗原的分類：

腫瘤標誌物升高就意味著腫瘤嗎？單純的腫瘤標誌物的升高並不能代表什麼，腫瘤標誌物在臨床的正確應用應該包括：篩查、協助診斷、預測治療療效預測預後等。影響腫瘤標誌物的幾大因素：排泌減少，在腎衰竭和膽汁淤積的患者中可能升高在風濕性疾病中，CA199水平可能升高藥物作用：抗雄治療抑制PSA產生直腸檢查、經尿道操作導致血漿PAP和PSA的升高吸煙可以導致CEA升高至10ng/ml這些情況導致腫瘤標誌物出現假陽性結果：炎症良性肝臟疾病、代謝和排泌的異常（AFP、TPA、CEA、CA199、CA153）腎功能異常（β2ＭG、降鈣素、PSA、CEA、CA199、CA153）腫瘤大範圍壞死診斷或治療過程導致（直腸指診、手術、放化療）生理性（懷孕-HCG、AFP）解析13種腫瘤標誌物PSA（前列腺特異性抗原）PSA是前列腺癌（Pca）較為特異的標誌，陽性率高於63%，用於診斷前列腺癌、鑒別轉移性腺癌的來源、判斷療效和預後。需注意的是，PSA 只是前列腺上皮細胞的標誌，並不是Pca細胞的特異標誌。以臨床常用的PSA正常範圍0 ~ 4 ng/mL為標準篩選前列腺癌，結果尚不能令人滿意。此外，Pca體積小時，血清/血漿PSA無明顯增加。PSA正常範圍上界隨年齡上升而增加。前列腺檢查操作，如直腸指診、膀胱鏡及前列腺穿刺活檢均可引起增加，因此，實驗室檢查應在臨床物理檢查及器械檢查之前。PSA升高（>4ng/ml）較直腸指診提早診斷5-10年。AFP（甲胎蛋白）AFP是由卵黃囊及胚胎肝產生的一種分子量為70 000的糖蛋白，出生後水平下降，6個月時低於16μg/L，一年後維持正常成人值（肝細胞性肝癌發生時明顯升高，是診斷肝細胞性肝癌的常用指標，標準為高於500μg/L，陽性診斷率可達70%~90%。卵巢癌、20%胃癌或胰腺癌、5%結直腸癌或肺癌均亦可發現血清/血漿AFP水平升高，但是，升高水平均不及原發性肝癌患者。懷孕時可一時性升高，慢性肝炎及肝硬化患者血清/血漿內經常在中等水平。CA15-3（糖類抗原15-3）存在於多種腺癌內，如乳腺癌、肺腺癌、卵巢癌及胰腺癌。是監測乳腺癌的重要抗原，相關性較高。在識別乳腺癌的敏感性與特異性方面，CA15-3的作用優於CEA。CEA（癌胚抗原）CEA是最廣譜的指標，它的升高可見於各種惡性腫瘤，作為診斷意義不大。手術後2~4周開始定期檢查，可助於分析療效、判斷預後、監測複發及轉移。CA19-9（糖類抗原19-9）與其它粘蛋白抗原相似，在多種腺癌中升高，是胰腺癌較為可靠的標誌。測定CA19-9的水平有助於判斷預後，與CEA聯合使用可分辨膽結石與膽囊癌。此外，在胃液及血清/血漿中測定CA19-9及CEA，可提高篩選胃癌的敏感性及特異性。CA72-4可用於診斷與監視某些上皮腫瘤，特別是胃癌。CA125（糖類抗原125）正常胎兒及成人卵巢不表達CA125抗原。對於卵巢上皮癌敏感性高，但特異性不高。因為，其也存在於乳腺、肺、良性及惡性滲出液中。SCC（鱗狀上皮細胞癌抗原）特異性高，敏感性低。牛皮癬、腎功能不全或肺、肝、乳腺的良性疾病、汗液污染，血清SCC也可以非特異性升高。NSE（神經元特異性烯醇化酶）NSE是小細胞肺癌及神經細胞瘤的腫瘤標誌，對於小細胞肺癌的敏感性及特異性均高，可輔助診斷、鑒別診斷、並且監視病情和療效。對於神經母細胞瘤也是一個有用的標誌。值得注意的是，NSE也存在於紅細胞、漿細胞及血小板中。因此，若發生溶血、或采血後停滯過長時間再分離血清/血漿、或離心不當使細胞破壞，均可導致NSE值升高。β2-microglobulin （β2 -微球蛋白）表達在大多數有核細胞表面。多用於證實淋巴增殖性疾病，如白血病、淋巴瘤及多發性骨髓瘤。其水平與腫瘤細胞數量、生長速率、預後及疾病活動性有關。Ferritin（鐵蛋白）是一種鐵結合蛋白，存在於各種組織。病理狀態下釋放到血液，不是腫瘤特異的標誌，在多種癌症患者血液中均有不同程度的陽性率，肝癌患者的陽性率在70%以上，可輔助肝癌診斷。此外，在進展性乳腺癌患者，蛋白水平也有顯著升高，可見與病程有關。CYFRA21-1（細胞角蛋白19片段 ）是檢測非小細胞肺癌（NSCLC）的首選腫瘤標誌，由於敏感性較低，不能作為篩選及陽性診斷的工具，但是，其與瘤塊生長趨勢有關，所以，可與臨床及放診結合評價，較準確地測定腫瘤的擴展，作為制定策略的參考，以檢查療效及監視複發。EGFR（表皮生長因子受體）其胞外段可作為腫瘤標誌用於血清學檢測。其胞外段可作為腫瘤標誌用於血清學檢測。臨床7大腫瘤可應用的腫瘤標誌物分析完不同的腫瘤標誌物之後，對於不同類型的癌症，臨床實驗室常用的腫瘤標誌物又有哪些呢？癌症類型可供臨床實驗室應用的標誌物胃癌CEA：可與其他指標聯合應用判斷胃癌化療療效、複發、轉移。CA19-9：是胰腺癌較為可靠的標誌。在判斷胃癌患者臨床分期方面，CA19-9比CEA更為敏感。CA72-4：與胃癌患者腫瘤分期、漿膜受累、肝轉移、覆膜侵犯和術後生存期狀況相關。PG：PGⅠ的水平及PGⅠ/Ⅱ的比值可作為一反映胃膜病變的指標。PGⅠ/Ⅱ的比值可代替X線間接攝影作為胃癌普查的一種篩查手段。結直腸癌CEA：血清CEA的檢測對於結直腸癌的早期診不大，亦不適於正常人群結直腸癌的篩查。CEA水平升高通常見於結直腸癌複發而臨床並未出現明顯癥狀之前。便隱血檢測：發現早期結直腸癌患者甚至胃癌患者的重要方式。胰腺癌CA19-9：升高有助於區分胰腺良惡性疾病。早期CA19-9敏感度較低，術後CA19-9未能降至正常者，表明有殘餘病灶。不是一個好的篩選方法。小細胞肺癌NSE：敏感度和特異度均很高，是目前SCLC患者的最佳標誌。其他如CEA、AGP、CYFRA21-1等，不能輔助診斷，但是可能用來隨訪療效。非小細胞肺癌臨床診斷尚無較理想的標誌。經常使用的血清/血漿腫瘤標誌物包括CYFRA21-1、CEA、SCC 、CA199及CA125等。CYFRA21-1：輔助診斷非小細胞肺癌的首選標準。CEA：對複發轉移監測、療效觀察和預後評價有一定應用價值。CYFRA21-1和CEA在肺腺癌診斷中的敏感度相似，聯合檢測可將敏感度提高。乳腺癌具有臨床應用價值作為乳腺癌的標誌，包括CEA、CA15-3、TPS、Her-2/neu及血管內皮生長因子（ VEGF）等。聯合應用CEA和CA15-3：聯合檢測對於乳腺癌預後判斷具有較好的臨床價值。血清Her-2/neu：繼雌激素受體之後第二個乳腺癌預後因子。可監測乳腺癌複發轉移及治療效果，補充CA15-3及CEA的監測作用。卵巢癌CA125：在檢測卵巢癌上較其他腫瘤標誌的敏感度和特異度高，但在無癥狀婦女的篩查上，陽性預測值偏低。故一般健康體檢不建議作此檢測。最後，再來談一談血清/血漿腫瘤標誌物臨床應用要點：應該與患者病史、癥狀、體征、放射線、內窺鏡、超聲波及病理等檢查結果綜合分析，作為輔助診斷、判斷療效、監測複發及決定治療策略的參考。由於血清/血漿腫瘤標誌敏感度、特異度均受限，同時，考慮到「臨界值」不理想、以及個體基礎數值不同等，所以，不能以其獨立作為診斷腫瘤的唯一依據。目前，臨床檢驗血清/血漿腫瘤標誌常規所應用的手段越來越精細，但仍難以達到腫瘤一出現即可檢出的期望。
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