五（3）糖尿病的藥物治療（學習筆記）

第三節　糖尿病的藥物治療

　　一、糖尿病的概述　　【糖尿病（diabetes）是以慢性高血糖為特徵的一組異質性代謝性疾病，為慢性或終身疾病。其由胰島素分泌缺陷和（或）胰島素作用缺陷所引起，以慢性高血糖伴碳水化合物、脂肪和蛋白質的代謝障礙為特徵。糖尿病是心血管疾病的重要危險因素，控制1型和2型糖尿病患者的血糖至最佳水平可以減少糖尿病血管併發症的發生風險。　　糖尿病治療的目的在於減輕癥狀並將長期併發症的發生風險降到最低，故糖尿病必須嚴格控制，可用糖化血紅蛋白（HbAlc）作為2～3個月內血糖控制的指標6患者可通過控制飲食、減輕體重、加強運動、口服降糖葯和（或）應用胰島素控制血糖。】了解，看看即可。非藥物治療方案用到加粗部分文字。　　二、糖尿病的類型與臨床表現　　（一）糖尿病的類型　　1.1型糖尿病（胰島素依賴型） 　　自身免疫反應引起胰島炎破壞細胞，胰島8細胞損傷，引起絕對的胰島素缺乏或分泌不足，或血液中可測到自身抗體。　　2.2型糖尿病（非胰島素依賴型） 　　分為肥胖和非肥胖兩種類型，主要由以下5方面異常而致高血糖：胰島素分泌不足；胰島素釋放延遲；周圍組織胰島素作用損害；肝糖產生增加，肥胖引起某種程度的胰島素抵抗；高熱量飲食、精神緊張、缺少運動。（胰島素分泌相對不足）　　3.其他特殊類型糖尿病　　胰島細胞功能遺傳性缺陷、胰島素作用遺傳缺陷、外分泌胰腺的病變、內分泌的病變、營養不良、妊娠糖尿病等。　　（二）糖尿病的主要癥狀　　糖尿病臨床表現典型時，患者往往已出現空腹高血糖症；而臨床表現不顯著時，則於葡萄糖耐量受損後被確診。糖尿病臨床表現各不相同，有明顯癥狀者，也有很多人是在體格檢查時偶然發現的或因出現糖尿病併發症（視力模糊、末梢神經病變等）才被確診。　　糖尿病的典型癥狀主要有：（三多一少，其他）　　1.多飲、多尿　　　　2.多食　　　　3.消瘦與體重減輕　　　　4.其他　　常感疲乏無力、性慾減退、月經失調。中老年者常有骨質疏鬆，表現為腰腿痛。有神經系統併發症者可出現肢體麻木、針刺樣、燒灼樣疼痛、皮膚蟻走感、瘙癢等。尚可表現有陰莖勃起障礙、便秘、頑固性腹瀉、心悸、出汗、體位性低血壓等。女性患者可有外陰部瘙癢，中老年患者常有視力下降，部分患者免疫功能降低，易並發感染。　　（三）糖尿病的癥狀特點（不在大綱考點，了解，可略）　　（四）糖尿病主要併發症（心、腦、腎、血管病變（眼底、全身）、下肢等）　　1.靶器官損傷　　（1）糖尿病性心肌病 （2）糖尿病合併高血壓（3）糖尿病腎病 　　（4）糖尿病眼病 （5）糖尿病足病 　　2.微血管和大血管病變　　前者包括視網膜病變、腎病、神經病變；後者有冠心病、高血壓、周圍血管病變、糖尿病足、腦血管疾病。　　3.糖尿病急性併發症 糖尿病酮症酸中毒、高滲性非酮體高血糖症、低血糖症（血糖低於3mmol／L）、糖尿病非酮症高滲昏迷。　　1型糖尿病常見有高三醯甘油血症。　　2型糖尿病者一般均有高胰島素血症存在，並普遍存在有胰島素抵抗　　（五）糖尿病合併感染　　糖尿病並發感染的幾率較高，尤其對血糖控制不好或受外傷情況下更易發生。　　感染可見於全身各個系統：　　呼吸系統主要有肺炎、結核、慢性支氣管炎合併感染、肺膿腫等；　　泌尿系統主要有尿路感染、腎盂腎炎、前列腺炎、陰道炎等；　　皮膚及軟組織感染主要有癤、癰、壞疽和蜂窩組炎；　　肝膽系統有膽囊炎、膽道感染及急慢性肝炎等；　　消化系統常見急性胃腸炎、胰腺炎等；　　其他感染有口腔、耳、鼻、喉，甚至外科疾病，如闌尾炎、術後感染、敗血症及真菌感染等。且並發感染後病情嚴重，病死率高。糖尿病與感染是相互影響，互為因果的兩組疾病，感染可加重糖尿病，而糖尿病則易感染。　　三、糖尿病診斷標準　　（一）糖尿病的實驗室檢查　　糖尿病主要依照尿糖或血糖測定，除血糖外的主要指標如下：　　1.尿糖測定 常用班氏定性液，葡萄糖的還原性能將定性液中的高價銅還原成低價銅而使尿液變色，隨著尿糖的增高而發生顏色變化： 　　藍色--綠色--土黃色--磚紅色（含大量葡萄糖）　　2.耐糖實驗（OGTT） 口服葡萄糖75g，於空腹、服後0.5、1、1.5、2、3h取血測定，　　空腹血糖大於7.8mmol／L；2h血糖大於11.1mmol／L（200mg／dl）的為糖尿病。　　3.血漿胰島素測定 主要用於糖尿病的診斷與分型。　　正常值為早晨空腹5～25μU／m1。　　4.血清C肽測定 胰島素C肽雖無活性，但反映胰島β細胞分泌胰島素的能力　　（二）糖尿病的控制指標　　四、糖尿病的治療　　（一）非藥物治療（大綱新加）　　控制飲食、減輕體重、加強運動、血糖監測、健康教育、調整心態、自我保護　　（二）藥物治療　　抗糖尿病藥物的作用機制各異，優勢不同，在選葯上宜依據糖尿病的分型、體重、肥胖、血糖控制情況、併發症、藥物敏感或抗藥性、藥品不良反應、個體差異等因素綜合考慮。　　1.對1型糖尿病患者：胰島素注射，或與α一糖苷酶抑製劑阿卡波糖、雙胍類降糖葯聯合使用。　　2.糖尿病合併妊娠及妊娠期糖尿病、糖尿病合併酮症酸中毒者、高滲性昏迷、乳酸性酸中毒、各種應激情況、嚴重慢性併發症、消耗性疾病應選用胰島素注射。（只要是糖尿病嚴重或合併其他較重疾病或手術前後，均選胰島素）　　3.對2型肥胖型糖尿病患者（體重超過理想體重10%），經飲食和運動治療尚未達標者，尤其是伴高脂血症、高三醯甘油血症、高密度脂蛋白水平低者可首選二甲雙胍，餐中服用，以後視血糖控制情況而增減。　　4.對2型非肥胖型糖尿病患者在有良好的胰島B細胞儲備功能、無胰島素血症時可應用磺醯脲類降糖葯。　　格列齊特能防治微血管病變。　　格列喹酮能防治微血管病變，用於治療單純飲食尚不能控制的中老年糖尿病，早餐前0.5h服用。　　血糖不穩定時可考慮與二甲雙胍合用，使血糖波動性降低。　　5.如單純的餐後血糖高，而空腹和餐前血糖不高，則首選α-萄糖苷酶抑製劑；　　如餐後血糖升高為主，伴餐前血糖輕度升高，應首選胰島素增敏劑（羅格列酮）　　如空腹、餐前血糖高，不管是否有餐後血糖高，都應考慮用磺醯脲類、雙胍類或胰島素增敏劑。　　α-糖苷酶抑製劑阿卡波糖，對糖苷酶有高度兼和性，延緩腸內的雙糖、低聚糖和多糖的釋放、使餐後的血糖水平上升被延遲或減弱，拉平晝夜的血糖曲線，適用於老年人，隨餐中第1～2口食物吞服， 　　6.非磺醯脲類促胰島素分泌劑，對餐時、餐後血糖有顯著控制作用。　　餐前空腹口服瑞格列奈/那格列奈主餐前0.5h或餐前即服。　　7.對妊娠和哺乳期婦女、患有急性病症如心肌梗死、大手術、嚴重創傷、燒傷者，可短期改用胰島素治療。對初發糖尿病者、青年發病者、有酮症傾向、身體消瘦、空腹血糖>1 1.1 mmol／L者，應儘早給予胰島素治療。　　8.對確診為冠狀動脈疾病和2型糖尿病者，所有2型糖尿病與其他心血管病高危因素，應接受羥甲戊二醯輔酶還原酶抑製劑（他汀類）冶療； 　　9.對糖尿病合併腎病者可首選格列喹酮，　　10.對糖尿病合併高血壓者可首選合併應用血管緊張素轉換酶抑製劑 　　11.對於老年患者，因為對低血糖的耐受能力差，不宜選用長效、強力降糖葯，而應選擇服用方便、降糖效果溫和的降糖葯，如瑞格列奈（諾和龍）。　　對兒童來講，1型糖尿病用胰島素治療；2型糖尿病目前僅有二甲雙胍被批准用於兒童。　　另外，還要充分考慮到患者服藥的依從性，對於經常出差，進餐不規律的患者，選擇每日服用1次的藥物（如格列美脲）則更為方便、合適，依從性更好。　　（三）胰島素製劑種類與其特點　　小結：超短效胰島素：餐前10分鐘　　短效胰島素：餐前15-30分鐘　　半慢胰島素：餐前30-60分鐘　　（超）慢效（精蛋白鋅胰島素）：早餐前30-60　　超長效胰島素：睡前30-60分鐘，1-2次/天　　除正規胰島素靜注以外，其餘全部皮下注射，普通胰島素尚可肌內注射。　　（四）口服降糖葯種類與其特點　　目前批准使用的口服降糖藥包括：　　促胰島素分泌劑（磺醯脲類、非磺醯脲類葯）　　非促胰島素分泌劑（α-葡萄糖苷酶抑製劑、雙胍類、噻唑烷二酮類、二肽基肽酶-Ⅳ抑製劑）。【建議在藥理學基礎上看】　　五、抗糖尿病葯的合理應用與藥學監護【通讀，知道大意，能對應選擇即可】　　1.治療糖尿病宜依據安全、有效、經濟的原則，顧及費用／效益比值。　　治療理念宜積極，首要是保護和逆轉胰島Β細胞功能，儘早地採用藥物治療，儘早地聯合治療，儘早地應用胰島素治療。其次，治療要貼近人體的病理、生理規律，既改善p細胞功能受損，又要減少組織對胰島素的抵抗（基礎+團隊），兩者須兼顧。提高胰島素濃度與改善胰島素抵抗同時並舉，此外，減肥和降低血脂常有釜底抽薪之效。　　2.採用「精細降糖」策略，一種或幾種葯的聯合可使糖尿病患者得到更個體化的治療。 　　3.堅持/注重糖尿病監控：監測血糖，關注併發症。　　4.注重禁忌證和不良反應：尤其是低血糖和休克，嚴重者甚至致死，藥師應提示患者注意，一旦出現低血糖，立即口服葡萄糖水和糖塊、巧克力、甜點或靜脈滴注葡萄糖注射液。　　①1型糖尿病者不可單獨使用磺醯脲類葯。　　②急性嚴重感染、手術、創傷或糖尿病急性併發症及嚴重的肝、腦、心、腎、眼等併發症者一般均禁用磺醯脲類葯。　　③老年人的用藥劑量要密切監測血糖指標，酌情調整。兒童和妊娠婦女不推薦應用，肝、腎功能不全及對磺胺葯過敏者禁用。　　④單用磺醯脲類葯不能達標者，應尋找原因糾正或及時聯合用藥，必要時加用胰島素。　　5.注意保護肝腎功能：　　糖尿病合併肝病時，宜服用葡萄糖苷酶抑製劑；　　對輕、中度腎功能不全者推薦應用格列喹酮，因其由肝膽排泄。　　6.肥胖型糖尿病者應首選二甲雙胍、阿卡波糖；　　非肥胖型糖尿病者應首選磺醯脲類藥物。　　7.服用時間。　　（1）餐前0.5h 適於餐前服用的藥物有甲苯磺丁脲、格列本脲、格列吡嗪、格列喹酮（磺醯脲類）、伏格列波糖（α-糖甙酶抑製劑）；　　瑞格列奈、那格列奈（胰島素增敏劑）起效快，在空腹或進食時服用吸收良好，餐後給葯（尤其是脂肪餐）可影響其吸收。　　（2）餐中 適於餐中口服的藥物有二甲雙胍、阿卡波糖（α-糖甙酶抑製劑就餐時隨第1-2口飯吞服）、格列美脲（磺醯脲類，在早餐或第一次就餐時服用）。　　（3）餐後0.5-1h 羅格列酮（噻唑烷二酮類，同類有吡格列酮）　　二甲雙胍服用後有胃腸道不適者可在餐後服用。　　8.注射胰島素時宜注意的事項　　（1）注射宜注意其製劑種類、起效、維持時間與就餐時間，一般注射時間是餐前15～30min。但不同情況下注射胰島素的時間可調整。　　（2）注射時血糖高，選擇腹部注射，注射稍深一些，適當延長注射和進餐的間隔；注射後要立即就餐，可選擇腹部注射；注射後不能按時就餐，選擇上臂或臀部，注射淺一些；注射時血糖正常，可選擇任何部位，正常進餐；注射時血糖偏低，可選擇上臂或臀部，注射淺一點，注射後儘快進餐。腹部注射吸收最快，其次為前臂外側，再次為股外側、臀、雙上臂外側，均是注射適宜的部位。　　（3）注射時宜變換注射部位，兩次注射點要間隔2cm,以確保胰島素穩定吸收，同時防止發生皮下脂肪營養不良。（防治皮下脂肪萎縮）　　（4）對動物胰島素過敏者可應用人胰島素。　　（5）注意僅有可溶性胰島素可靜脈給葯。　　（6）冷藏保存， 　　（7）使用中的胰島素筆芯不宜冷藏，可與胰島素筆一起使用或隨身攜帶，但在室溫下最長可保存4周。　　9.應用磺醯脲類降糖葯宜注意的事項　　（1）長期服用磺醯脲類降糖葯可促使胰島功能進行性減退。約有10%的患者為磺醯脲類降糖葯原發性失效。　　對失效和所有治療尚未達標者，宜儘早聯合應用雙胍類、噻唑烷二酮類胰島素增敏劑和胰島素。　　（2）對FBG（空腹血糖）較高者宜選用格列本脲和格列美脲；　　PBG（餐後2小時血糖）升高者宜選用格列吡嗪、格列喹酮，緣於短效製劑； 　　（3）長期使用磺醯脲類降糖葯可使體重增加。　　10.α-葡萄糖苷酶抑製劑應用時宜注意的事項　　（1）常致脹氣（胃脹者約50%、腹脹者30%），其可通過緩慢增加劑量和控制飲食而減輕反應的程度，或多在繼續用藥中消失。　　（2）與胰島素或磺醯脲類葯聯合應用，可增加發生低血糖的危險。　　（3）餐前少許液體吞服或就餐時與最初幾口食物一起嚼服最適宜　　（4）與胰島素同服產生低血糖時，須服葡萄糖而非普通食糖來調節血糖。　　11.應用非磺醯脲類降糖葯宜注意的事項 　　（1）與二甲雙胍或α-葡萄糖苷酶抑製劑合用則有協同作用，但易出現低血糖　　（2）乙醇可加重或延遲低血糖癥狀，服用期間不宜嗜酒。　　12.應用雙胍類降糖葯宜注意的事項　　（1）通常需2-3周的治療才達降糖療效，如血糖已控制，可適當減少劑量。　　（2）服藥期間不要飲酒，乙醇可抑制肝糖異生，增加二甲雙胍的降糖作用。　　（3）西咪替丁升高二甲雙胍的濃度（抑制代謝、排泄），應注意調整劑量。　　（4）聯合用藥治療的患者，及時監測血糖，注意補充糖分，預防低血糖。　　13.應用二肽基肽酶-4抑製劑　　低血糖發生率少，不增加體重，保護胰島β細胞且DPP-Ⅳ抑製劑與二甲雙胍合用的降低體重效果更為顯著。　　14.規避合用升高血糖的藥品 　　（1）腎上腺糖皮質激素 潑尼松、潑尼松龍、甲潑尼松、去炎松、氫化可的松、地塞米松可調節糖代謝，在中、長程應用時可出現多種代謝異常，包括高血糖。　　（2）甲狀腺激素 左甲狀腺素鈉、碘塞羅寧鈉可使胰島素水平下降，糖尿病患者服用後宜適當增加胰島素和口服降糖藥劑量。　　（3）利尿劑 可抑制胰島素釋放、使糖耐量降低，血糖升高或尿糖陽性，如呋塞米、依他尼酸、氫氯噻嗪。　　（4）氟喹諾酮類 加替沙星可致嚴重或致死性低血糖或高血糖、糖尿病、糖耐量異常、高血糖昏迷、低血糖昏迷等。發生低血糖一般出現在用藥早期（3d內），高血糖多在用藥數日（3d）後。這些發生低血糖的患者大多為服用口服降糖葯的老年糖尿病患者，而發生高血糖的患者也是老年人，但均不是糖尿病患者。　　（5）非甾體抗炎葯 阿司匹林、吲哚美辛、阿西美辛等偶可引起高血糖。　　（6）抗精神病葯 氯氮平、奧氮平、喹硫平、阿立哌唑、利培酮、齊拉西酮、氯丙嗪、三氟拉嗪等可引起葡萄糖調節功能異常，包括誘發糖尿病、加重原有糖尿病和導致糖尿病酮症酸中毒。　　（7）抗腫瘤葯 曲妥珠單抗、利妥昔單抗可引起高血糖。