糖尿病口服藥物的種類和選擇

　　糖尿病口服藥物的種類和選擇

　　原創2015-05-10北京協和醫院周頲協和小周 協和小周

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　　【編者注】2型糖尿病患者，在飲食、運動控制的基礎上，如血糖仍控制不達標，就牽涉到藥物的使用問題。經常有患者問我，有什麼好葯，貴一點也沒關係。特別是外地患者不遠千里來到協和，就想問一下有沒有更好的葯，大多時候都失望而回。其實糖尿病是一種常見病，它的最大危害是悄無聲息，不斷進展，治療方法大同小異，藥物的選擇需因人而異。沒有最好，只有哪種藥物更適合你。隨著研究的進展，治療的觀念也在不斷更新。糖尿病藥物治療已經很多年，不斷有新的藥物出現，老的藥物也不斷更新，下面就目前針對2型糖尿病使用的口服降糖葯做一個全面的介紹。供參考，但不要對號入座。

　　主要分為以下幾大類：

　　第一大類：雙胍類藥物

　　目前臨床上使用的雙胍類藥物主要是鹽酸二甲雙胍。苯乙雙胍基本淘汰，可能在一些邊遠地區還在使用。它可以有不同的劑型，有普通的、緩釋的、腸溶的等等。雙胍類藥物主要藥理作用是通過減少肝臟葡萄糖的輸出和改善外周胰島素抵抗而降低血糖。許多國家和國際組織制定的糖尿病指南中推薦二甲雙胍作為2型糖尿病的一線用藥和聯合用藥中的基礎用藥。 臨床試驗顯示，二甲雙胍可以使HbA1c 下降1%-2%，並可使體重下降。單獨使用二甲雙胍類藥物不容易導致低血糖，但二甲雙胍與胰島素或促胰島素分泌劑聯合使用時可增加低血糖發生的危險性。

　　常見副作用：胃腸道反應，如噁心、嘔吐、腹痛等。 雙胍類藥物罕見的嚴重副作用是誘髮乳酸酸中毒，多見於苯乙雙胍，鹽酸二甲雙胍少見。因此，雙胍類藥物禁用於腎功能不全（血肌酐水平男性>1.5mg/dL，女性>1.4mg/dL或腎小球濾過率<60ml/min/1.73m2）、肝功能不全、嚴重感染、缺氧或接受大手術的患者。在作造影檢查使用碘化造影劑時，應暫時停用二甲雙胍。很多人認為二甲雙胍有肝腎的損害，所以不願使用二甲雙胍類藥物，這是存在認識的誤區，只有肝腎功能不全、有心衰、呼吸衰竭、或年齡過大（大於70歲）等患者不能使用或慎用。

　　注意事項：該葯可以餐前、餐中、餐後服用，為減少藥物副作用，多於餐後服。從小劑量開始，有助於緩解胃腸道反應。

　　第二大類：磺脲類藥物

　　磺脲類藥物屬於胰島素促分泌劑，主要藥理作用是通過刺激胰島β細胞分泌胰島素，增加體內的胰島素水平而降低血糖。臨床試驗顯示，磺脲類藥物可以使HbA1c降低1%-2%，是目前許多國家和國際組織制定的糖尿病指南中推薦的控制2型糖尿病患者高血糖的主要用藥。磺脲類藥物種類較多，有第一代、第二代、第三代之分，現在後兩代的藥物用的較多，而D860基本停用，主要是由於容易出現低血糖。

　　常見副作用：易出現低血糖，體重增加。

　　注意事項：磺脲類藥物如果使用不當可以導致低血糖，特別是在老年患者和肝、腎功能不全者；磺脲類藥物還可以導致體重增加。有腎功能輕度不全的患者，宜選擇格列喹酮。為了提高患者服藥的依從性，藥物做成緩釋片或控釋片，每天僅需服用一次，大大減少了服藥次數，方便了患者。但是由於藥物本身的局限性，如果每天一次血糖控制不滿意，有些藥物也可服用2次。常用的藥物有格列美脲、格列齊特緩釋片、格列吡嗪控釋片等。

　　第三大類：噻唑烷二酮類藥物

　　噻唑烷二酮類藥物主要通過增強胰島素對骨骼肌、肝臟和脂肪組織的作用，改善胰島素抵抗狀態，糾正糖及脂質代謝異常，增加靶細胞對胰島素作用的敏感性而降低血糖。其對胰島素分泌沒有影響，因此要求患者必須有胰島素存在，單獨使用不容易出現低血糖。但與胰島素或促胰島素分泌劑聯合使用時可增加發生低血糖的風險。該藥物在使用上一直有些爭議，主要是增加心衰和膀胱癌的風險，目前研究認為這些風險不大、可控，但還需更多循征醫學的證據。該葯是目前針對胰島素抵抗最有效的藥物，也可用於預防糖尿病，但需嚴格選擇適應症。目前主要使用的有兩種藥物羅格列酮和吡格列酮。

　　常見副作用：體液儲留、誘發或加重 心力衰竭、肝毒性、肥胖和增加 骨折風險（尤其髂骨和腕骨）。因此在有心衰（紐約心衰分級II以上）、有活動性肝病或轉氨酶增高超過正常上限2.5倍的患者、以及有嚴重骨質疏鬆和骨折病史的患者中應禁用本類藥物。現有或既往有膀胱癌病史的患者或存在不明原因的肉眼血尿的患者禁用吡格列酮。

　　第四大類：格列奈類藥物（非磺脲類促泌劑）

　　為非磺脲類的胰島素促泌劑，主要通過刺激胰島素的早期分泌而降低餐後血糖，具有吸收快、起效快和作用時間短的特點，具有「快進快出」的葯代動力學特點。其可直接促進胰島素早時相（第Ⅰ時相）分泌缺陷恢復正常，從而對降低餐後血糖具有獨特優勢，並且不容易出現低血糖。主要藥物有瑞格列奈和那格列奈。

　　常見副作用：低血糖和體重增加，但低血糖的發生頻率和程度較磺脲類藥物輕。

　　另外，文獻報道在血糖控制相近的前提下，瑞格列奈導致嚴重低血糖發生率比磺脲類藥物低，同時還有研究發現，瑞格列奈不增高心血管死亡風險。瑞格列奈對腎功能不全患者具有良好的安全性。瑞格列奈是第一個由美國食品與藥物管理局（FDA）、歐洲藥品評價機構（EMEA）和中國食品藥品監督管理局（SFDA）批准去除腎功能不全禁忌證的口服降糖葯。即使是腎功能不全較嚴重，內生肌酐清除率＜30 ml/（min·1.73m2）的2型糖尿病患者使用瑞格列奈，仍不會使低血糖發生率升高 。

　　第五大類：α-糖苷酶抑製劑

　　α-糖苷酶抑製劑通過抑制碳水化合物在小腸上部的吸收而降低餐後血糖，而不抑制蛋白質和脂肪的吸收，一般不引起營養吸收障礙，幾乎沒有對肝腎的副作用和蓄積作用。適用於以碳水化合物為主要食物成分和餐後血糖升高的患者。α-糖苷酶抑製劑不增加體重，並且有使體重下降的趨勢，單獨服用本類藥物通常不會發生低血糖；可與磺脲類、雙胍類、噻唑烷二酮類或胰島素合用。如與磺脲類、胰島素等葯合用出現低血糖時，治療時需使用葡萄糖或蜂蜜糾正低血糖，而食用蔗糖或澱粉類食物糾正低血糖的效果差。目前常用的藥物有阿卡波糖和伏格列波糖。

　　常見副作用：胃腸道反應，腸鳴，腹脹，噁心，嘔吐，食慾減退，偶有腹瀉，一般兩周後可緩解。服藥時從小劑量開始，逐漸加量是減少不良反應的有效方法。

　　第六大類：二肽基肽酶-4 抑製劑（DPP4 抑製劑）

　　DPP4 抑製劑通過抑制二肽基肽酶4而減少GLP-1 在體內的失活，增加GLP-1 在體內的水平。GLP-1具有以葡萄糖濃度依賴的方式增加胰島素分泌，抑制胰高血糖素分泌。它具有雙激素調節的作用，因此DPP4抑製劑單獨使用不增加低血糖發生的風險，不增加體重，並且很少引起低血糖。正是因為其具有這些優點，近幾年糖尿病治療指南逐漸提高了該類藥物的使用地位，甚至可作為一線用藥的備選之一。目前應用於臨床的DPP4抑製劑有西格列汀（Sitagliptin）、 維格列汀（Vildagliptin）、 沙格列汀（Saxagliptin）、阿格列汀（Alogliptin）和利格列汀（linagliptin）。

　　注意事項：有胰腺炎、腎功能不全者愼用。

　　第七大類：SGLT2抑製劑

　　SGLT2抑製劑是一種新型的降糖葯，主要作用於腎臟近端小管鈉葡萄糖轉運體2，通過抑制這些轉運體，防止已濾過的葡萄糖在腎臟內重吸收。簡單的說就是減少腎小管的葡萄糖重吸收，增加葡萄糖從尿中排除，達到控制高血糖的目的。SGLT2抑製劑不依賴於胰島素，可以在2型糖尿病進展的不同階段使用。目前有幾個SGLT2抑製劑正在研發中。dapagliflozin（達格列凈）已經在歐洲獲得批准，canagliflozin獲得美國批准。目前在我國正在做上市前的臨床試驗。

　　所有藥物都有副作用，有些副作用可能還沒有發現，還沒有寫在說明書上，因此藥物的選擇、使用需通過醫生根據病史、藥物特點、參考藥物說明書、慎重合理選擇。

　　下面是各類口服降糖藥物可降低糖化血紅蛋白的值

　　磺脲類

　　格列奈類

　　二甲雙胍

　　α-糖苷酶抑製劑

　　噻唑烷二酮類

　　DPP-IV 抑製劑

　　HbA1c

　　1%-2%

　　0.3%-1.5%

　　1%-2%

　　0.5%-0.8%

　　1%-1.5%

　　0.5%-1.0%

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