類風濕關節炎的病因與發病機制

課前問答　　 您知道類風濕性關節炎在我國的發病率嗎：　　 A．0.05－0.20％ 　　 B．0.32－0.36％ 　　 C．0.50－0.80％　　 類風濕關節炎(RA，簡稱類風關)是以慢性多關節炎為主要臨床表現的瀰漫性結締組織病,其基本病理改變是滑膜炎，繼而引起骨破壞和骨侵蝕，晚期可導致關節畸形和功能嚴重受損,由此給患者帶來很大的痛苦，對社會造成沉重的負擔。加強對RA的病因和發病機制的研究對於治療本病具有重要意義。

流行病學

　　 對本病的認識儘管可以追溯到18世紀,然而直到1859年才由Alfred Ctarrod首先使用「rheumatoid arthritis」來描述這一獨立的慢性關節炎病種。類風關作為一種常見病，分布於所有的區域及種族,調查結果表明,不同民族和地區(環境不同)患病率存在差異。美國風濕病協會在1988~1993調查全美的年發病率為每十萬人中女性患者35.9人、男性14.3人，45歲以下男子很少發病，男性RA發病率與年齡相關不大，但在女性患者中在45歲之前隨年齡呈上升趨勢，至75歲呈平台期，之後又有下降。在芬蘭，1975、1980、1985、1990年的調查顯示，每十萬個成年人中大約有29~35.5位RA患者，在四個年度的流行病學研究中，調查者發現50.2~57.8歲中年人的發病率有上升趨勢，在年輕人中卻是下降的。在明尼蘇打州的長期研究證實，每十萬人大約75.3人患有類風關，女性患者的人數約為男性的二倍。1965至1990年，在亞力桑那州的2894名比馬印第安人發現78名RA患者，包括所有的年齡與性別，1000人中8.9人發病。對希臘的428名RA病人進行研究，發現十萬人的年發病率在12~36人之間。不同流行病學研究，針對不同的研究群體，發病率是有差別的，這是由於調查人口中年齡範圍的不同和方法上的限制造成的,綜合觀察表明該病發病率約佔總體人群的1%。　　 Cobb在1989年首次報道了RA病人的死亡率，1000名RA患者與非RA患者的年死亡人數分別是24.4和18.9。以後的研究都證實了RA患者的死亡率高於整體人群。這些報告認為RA病人更易於死於消化系統、呼吸系統、心血管、感染和血液系統的疾病。在RA的發病和進程中，最重要的危險因素是受正規教育的程度、吸煙數量和口服避孕藥的劑量。RA的危險性與受教育程度是相反的，低水平的教育伴隨增高的死亡率和嚴重的臨床癥狀，然而RA的發病與職業類別和社會地位無關。在男性吸煙患者中，吸煙過多與疾病進程顯著相關，特別是血清陰性的男病人。研究表明吸煙在RA的病程中是一個獨立的危險因素。一些研究者提出口服避孕藥可能在RA的病程中起保護作用，以後的調查得到證實，說明雌激素在RA的發病機制中起了一定作用。　　 Sitman和同事對687名關節炎病例進行研究發現季節變化與發病沒有直接的一致性。北美印第安人RA的高發病率與希臘西北部RA少發的事實表明環境對發病的影響不容忽視。

病因　　 現代醫學有關類風關的病因尚未完全闡明，可能與下列多種因素有關。 　　 [遺傳因素] 　　 家系調查發現,同卵雙生子的RA共同患病率高達30~50%,RA病人親屬中發病率為2~5%,提示RA發病有家族趨勢,MHC(主要組織相容性複合體)–Ⅱ單倍體起一定作用。此後大量研究證實RA確與HLA(人類白細胞抗原)某些表型相關,並在許多種族中得到證實。70年代最早報道RA病人中HLA–DR4檢出率70%,對照組只有20%,HLA–DR4單倍型患RA的危險性大約是常人的4~5倍. HLA–DR4有至少五個亞型: Dw4, Dw10, Dw13, Dw14, and Dw15,各亞型與RA的相關程度不同。RA易感性與DRβ鏈第三高變區的70~74位氨基酸相關，通過互補DNA探針技術進行序列分析發現易感片段或共有表位「谷氨酸–賴氨酸–精氨酸–丙氨酸–丙氨酸」(QKRAA or QRRAA),存在於Dw4、Dw14、某些DR1分子β鏈的部分區域,QKRAA表位還與疾病的嚴重程度相關.在有些民族如希臘、巴基斯坦、非裔美洲人中，DR4與RA易感性並不顯著. 此外,也有學者提出HLA-DQ與RA相關聯,後被證實是由於DQw7、DQw8與DR4單倍型連鎖不平衡造成的,大多數DR4陰性的RA都表達這個等位基因,另有研究認為DQw7與IgM型RF陽性強相關,是RA重要的標識性基因.其它可疑的遺傳因素包括免疫球蛋白基因重組、細胞因子及其增強子的基因多態性、T細胞受體基因等等. 　　 [感染因素] 　　 實驗研究發現，多種致病原如細菌、病毒、衣原體、螺旋體等均可引致不同動物RA樣病徵.臨床上也見到部分RA發生於某些感染之後，如結核桿菌、奇異變形桿菌、鏈球菌、EB病毒、衣原體感染等。近年來的研究發現RA病人對某些微生物存在高免疫反應現象。感染致病的一個途徑是慢性感染持續存在激發機體產生持久的免疫反應,另一途徑是感染僅早期存在,引發免疫反應後被清除,但免疫反應持續存在，作用於自身抗原.研究較多的EB病毒，發現RA病人血清中EB病毒抗體增高,EB病毒的IgM抗體與滑膜組織中分子量62kD蛋白起交叉反應.最近發現，EB病毒包膜糖蛋白gp110含有RA易感表位的氨基酸序列,這種分子模擬機制使機體對EB病毒產生交叉耐受,同時對EB病毒的免疫又導致對機體自身抗原的交叉反應.此外逆轉錄病毒、人T細胞白血病病毒亦與RA發病有關.在細菌感染中也存在分子模擬機制,結核分支杆菌產生的熱休克蛋白與人類膠原及氨基乙糖結構很相似,具有交叉免疫原性.

發病機制　　 類風關以關節滑膜慢性炎症為主要表現,參與反應過程的免疫物質有T、B淋巴細胞、巨噬細胞、滑膜細胞、多種細胞因子和炎性介質以及膠原酶等等　　 [免疫活性細胞]　　 入侵或變異的抗原被滑膜細胞（巨噬細胞、成纖維細胞）吞噬、加工、處理，在細胞表面表達Ⅱ類抗原受體，並將抗原分子呈遞給T淋巴細胞，激活T淋巴細胞,釋放多種可溶性介質,如IL-1(白介素-1) 、TNF(腫瘤壞死因子)等，這些介質進一步促進滑膜增生,誘導滑膜細胞產生膠原酶和前列腺素E2等,使炎症反應加劇.有些單核細胞因子可促使關節軟骨退變,抑制蛋白多糖合成。T淋巴細胞活化同時又激活了B淋巴細胞，轉化為漿細胞，產生包括RF（類風濕因子）在內的多種多克隆抗體，激活滑膜細胞,釋放多種炎性介質,同時形成免疫複合物，激活補體系統，造成關節局部的損傷。　　 [細胞因子]　　 大量的細胞因子在RA的發病機制中發揮重要作用。IL-1和TNF-α作用較為明確.許多研究證實,RA患者外周血單核細胞和關節滑膜的巨噬細胞能分泌IL-1和TNF-α,它們在RA活動中的作用主要有：激活細胞內皮因子,增強黏附分子的表達；刺激結締組織和多形核細胞產生前列腺素等小分子炎症介質;刺激滑膜細胞和軟骨細胞減少糖蛋白的合成,增加降解,併產生膠原酶，導致骨和軟骨的破壞。最近的資料表明，IL-15存在於正常的滑膜液,它可以激活滑膜T細胞和巨噬細胞分泌TNF-α.。甲氨喋呤的作用機制之一就是抑制IL-15誘導TNF-α的產生.IL-17是一種能刺激滑膜細胞釋放各種炎症介質如IL-6、IL-8、GM-CSF、PGE2的細胞因子，在RA病人關節中水平過高，而IL-15可通過誘導IL-17發揮前炎症細胞因子的特性。IL-16可誘導抗體分泌，能反應局部炎症變化，其濃度與RA的疾病活動相關。　　 [Th1/Th2平衡]　　 正常人的Th1/Th2細胞因子處於平衡狀態，研究發現，RA患者發生失衡.RA患者滑液單個核細胞中Th1細胞數明顯高於正常人，Th1/Th2的比值明顯升高，在RA患者的關節中,Th1細胞及其分泌的細胞因子占顯著優勢.Th1細胞可選擇性地向炎症滑膜遷移，TH2細胞與此相反.動物實驗表明，通過粘膜耐受下調Th1或上調Th2細胞，均可抑制疾病的發生髮展,證明Th1細胞有使病情慢性化的作用,而Th2細胞則主要起保護作用。據此,應用口服Ⅱ型膠原治療RA已在臨床實驗中取得了良好的效果。作為第二信使的共刺激分子B7-1/B7-2對於Th-1/Th-2分化影響很大，B7-1可刺激T細胞增殖活化,轉化為Th1,而B7-2則促進Th2的活化、增殖.新近研究顯示,一氧化氮(NO)是另一重要的Th1/Th2平衡調節劑,可下調Th1細胞因子IL-2和IFN-γ,上調Th2細胞因子IL-4,通過影響Th1/Th2的平衡而抑制疾病的發生髮展。　　 [細胞凋亡]　　 近幾年研究發現RA滑膜中Fas、FasL表達增高，Fas表達細胞中10%~30%有凋亡表現，FasL表達見於RA滑膜CD45ROˉ、CD4、CD8、CD56+單個核細胞，提示浸潤到RA滑膜的細胞毒性T細胞(Tc)和自然殺傷細胞(NK)可能通過Fas/FasL途徑誘導滑膜細胞及單個核細胞的凋亡。在RA關節滑膜中又發現可溶性Fas(sFas),其濃度明顯高於正常人，且與疾病活動程度相關，推測sFas導致了炎症細胞的凋亡，加劇炎症反應.上述結果提示RA的關節破壞可能與Fas介導的細胞凋亡有關。RA中滑膜增生的機制可能是滑膜細胞和炎症浸潤細胞數量增加及凋亡相對減少，即細胞凋亡程度不及增殖程度所致。TGF-β1和IL-1β等細胞因子均有促進滑膜細胞增殖而抑制其凋亡敏感性。這種失衡也可能與bel-2表達增加有關，如RA滑膜淋巴聚集區T細胞雖然表達Fas和FasLmRNA,但由於同時表達高水平的bel-2,所以這些細胞有較低的凋亡發生率。另外，TNF-α作為前炎症因子，在某些情況下有可能通過轉錄因子NF-κB途徑抑制了凋亡，而非誘導凋亡。其它如p53蛋白，在RA關節液發現其雖然表達增加但可能存在變異，在一定程度上也抑制了凋亡。

病理　　 [關節病理表現]　　 類風濕關節炎的基本病理改變為滑膜炎。病變早期,滑膜充血水腫；間質中單核細胞、多形核細胞及淋巴細胞浸潤，漿細胞較少，有時可見淺表糜爛及壞死，上覆纖維素樣沉積物。經3~6月漸漸轉變成RA典型的慢性滑膜炎，滑膜增生呈絨毛狀突入滑膜腔,滑膜細胞大量增生,由正常的1~2層增生至8~10層,局灶性或節段性小血管炎形成，小靜脈擴張,毛細血管阻塞或血栓形成,血管周圍出血。免疫活性細胞大量增殖浸潤，單個核細胞聚集形成淋巴濾泡,少數發展成生髮中心。在小血管周圍的濾泡內，漿細胞、巨噬細胞及淋巴細胞共同形成結節狀血管翳, 有人認為整個慢性炎症的滑膜組織即血管翳, 血管翳的表層與細胞豐富的滑膜表層相連續，被認為是由滑膜產生. 血管翳持續增長擴張，覆蓋於關節軟骨面，阻斷軟骨與滑液接觸，影響營養攝取. 血管翳中免疫活性細胞釋放許多炎性介質及蛋白水解酶、膠原酶等，對關節軟骨、韌帶、肌腱等組織進行侵蝕、裂解，導致關節軟骨破壞、軟骨下骨溶解、關節囊破壞鬆弛、關節錯位、關節融合,以致骨化,使關節功能完全喪失.　　 [血管病理表現]　　 其基本病理改變為血管炎。類風濕血管炎多侵及中、小動脈，,可涉及肢體、周圍神經及內臟器官，有皮膚血管炎、小靜脈炎、白細胞碎裂性血管炎等多種形式。表現為皮膚潰瘍、雷諾現象、指(趾)壞疽,血栓形成。主要病理改變為動脈內膜增生及血栓形成，嚴重者表現為廣泛的壞死性動脈炎。早期動脈病變多示免疫複合物的沉積（免疫球蛋白、補體）,晚期病變則是纖維蛋白原的沉積。　　 [類風濕結節]　　 類風濕結節多見於經常受壓或摩擦部位的皮下、肌腱或骨膜上，亦可見於肺、胸膜、心包等內臟深層,是小血管炎後的一種肉芽腫性反應,中心為纖維素樣壞死組織和IgG免疫複合物的無結構物質，周圍是呈柵欄樣排列的增生的成纖維細胞，再外層浸潤著單核細胞、淋巴細胞及漿細胞，形成典型的纖維肉芽組織。類風濕結節與血管炎是RA關節外主要病理改變，可引發複雜的臨床表現，是病情嚴重的指征.

參考文獻：

病例分析思考　 簡述類風濕關節炎的臨床表現。