睡眠呼吸暫停：應關注的領域

睡眠呼吸暫停(sleep apnea，SA)是睡眠過程中由於上氣道完全或部分阻塞或呼吸中樞驅動降低導致呼吸暫停，從而產生慢性間歇性低氧、二氧化碳瀦留、胸腔內負壓增大、反覆微覺醒、睡眠結構異常、白天嗜睡、記憶力下降，並可引起自主神經功能紊亂等。近年，SA特別是阻塞性睡眠呼吸暫停（（obstructive sleep apnea, OSA）的危害，尤其對心血管系統的不利影響引起了廣泛關注。本文對OSA進行重點論述。一、 睡眠呼吸暫停的相關概念SA定義為睡眠過程中口鼻呼吸氣流消失或明顯減弱（較基線幅度下降≥90％），持續時間≥10s。根據口鼻氣流停止時有無呼吸運動SA分OSA、中樞性睡眠呼吸暫停（central sleep apnea ,CSA）和混合性睡眠呼吸暫停。阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（OSAHS）是指OSA頻繁發生血氧飽和度下降、白天嗜睡等病徵，具體定義為在每晚7h睡眠過程中呼吸暫停及低通氣反覆發作30次以上，或呼吸暫停低通氣指數（apnea hypopnea index，AHI）≥5次/h，如有條件以呼吸紊亂指數（平均每小時呼吸暫停、低通氣和呼吸努力相關微覺醒事件的次數之和）為準。呼吸暫停事件以阻塞性為主，伴打鼾、睡眠呼吸暫停、白天嗜睡等癥狀。低通氣（hypopnea）：睡眠過程中口鼻氣流較基線水平降低≥30％並伴血氧飽和度較基線水平下降≥4％，持續時間≥10s；或者是口鼻氣流較基線水平降低≥50％並伴血氧飽和度下降≥3％，持續時間≥10s。AHI：平均每小時呼吸暫停、低通氣和呼吸努力相關微覺醒事件的次數之和。二、 流行病學、相關危險因素及發病機制多數研究表明，中年男性，絕經女性，超重或肥胖，OSA家族史，上氣道解剖異常是OSA的常見危險因素，與白種人相比，中國人更常見下頜後縮和上氣道狹窄。其他危險因素有長期大量吸煙、飲酒和（或）服用鎮靜催眠類或肌松類藥物。以OSA為例，在40歲以上人群中，美國患病率為2％～4％，男性多於女性。上海市OSA的患病率為3.6％，香港地區為4.1％。OSA的直接發病機制是各種原因引起的上氣道的阻塞，也有呼吸中樞調節障礙。呼吸暫停使肺泡血氣交換障礙，造成低氧血症和高碳酸血症，繼而引發全身癥狀。三、 臨床表現及診斷（一） 臨床表現：日間常見嗜睡、記憶力下降、疲倦、頭暈和乏力，嚴重者可出現心理、智力和行為異常。夜間打鼾且鼾聲不規律，鼾聲與氣流停止交替出現。也可有睡眠行為異常、自覺憋氣及醒後胸悶不適。（二） 診斷標準：診斷主要根據病史、體征和PSG監測結果。根據AHI和夜間血氧飽和度將OSAHS分為輕、中、重度（表1）。其中以AHI作為主要判斷標準，夜間最低SaO2作為參考。[1]表1 睡眠呼吸暫停的診斷標準主要指標輕度中度重度AHI（次/H）5～15＞15～30>30夜間最低SaO2（％）85～9080～＜85<80四、 OSA相關的心血管系統損害OSA患者睡眠中反覆的呼吸暫停，伴隨無效吸氣功以對抗上氣道阻塞，引起血氧飽和度下降、自主神經系統功能失調、血管內皮功能不全、代謝紊亂、氧化應激、胰島素抵抗和高凝狀態，對心血管系統產生急、慢性影響。2012年的一項關於OSA和患者心血管病死亡率關係的研究，對超過77,000名患者使用攜帶型儀器進行睡眠監測，發現OSA與50歲以下患者的全因死亡率相關。未經CPAP治療的老年重症OSA患者的心血管死亡率明顯升高。OSA與心血管病關係密切，是多種全身疾患的獨立危險因素，可引起或加重高血壓、冠心病、心律失常、心力衰竭、糖尿病及胰島素抵抗、腦卒中等疾病。1．OSA與高血壓美國高血壓評價和防治委員會第七次報告(JNC7)將OSA列為繼發性高血壓首位病因。國內20家醫院的數據顯示，OSA患者高血壓患病率為49.3％，是正常人群2.2倍。高血壓患病率隨AHI增加而增高。OSA患者間歇性低氧刺激頸動脈化學感受器，引起呼吸暫停後交感神經系統興奮，導致血壓波動。間歇缺氧也可直接損害血管內皮、使腎素-血管緊張素-醛固酮系統（RASS）激活、啟動炎症及氧化應激反應，加速靶器官功能細胞凋亡。呼吸暫停時，胸腔內負壓迅速增加，增加了心房、心室和主動脈的跨壁梯度，並使回心血量迅速增加，血壓升高。長期慢性作用可使血管平滑肌增生肥厚，導致夜間睡眠及醒後血壓升高。OSA患者24h非杓型、反杓型血壓改變及夜間高血壓的現象非常普遍。CPAP治療OSA時，可以顯著降低患者晝夜血壓，是OSA高血壓患者安全有效的非藥物治療方法。2．OSA與冠心病OSA患者CHD患病風險較正常人群高1.2～6.9倍，中度以上的（AHI≥20）OSA是CHD的獨立危險因素，AHI是CHD死亡的獨立預測指標。合併OSA的CHD患者5年病死率比對照組增加24.6％。對OSA患者進行持續正壓通氣（CPAP）治療，有助於降低CHD患者的發病率和病死率，改善預後。OSA引發CHD的可能機制：⑴缺氧和高碳酸血症，興奮交感神經，同時肺牽張感受器對交感神經系統的抑制作用減弱，使交感活性進一步增強。導致外周血管收縮、左室後負荷增加、心室順應性降低、心輸出量減小、冠脈血供減少。⑵間歇性低氧與缺血再灌注引起氧化應激反應，產生大量氧自由基及超氧化代謝產物，觸發動脈粥樣硬化的病理生理過程。⑶SaO2下降刺激腎臟分泌EPO，引起血黏度增加，冠脈血供減少。⑷OSA患者處於血栓前狀態，主要與血液高凝狀態及低氧、交感神經興奮引起的血小板黏附及聚集功能增強有關。⑸血中縮血管物質ET－1增多，舒血管物質NO的減少，導致血管持續性收縮，加速動脈粥樣硬化斑塊的形成及血管平滑肌細胞的增生。⑹激活炎症因子並影響脂代謝。3．OSA與心律失常在OSA患者中可以觀察到幾乎所有類型的心律失常。尤其是緩慢型心律失常及心臟性猝死的發生率明顯升高。心律失常多發生在夜間，與OSA嚴重程度相關。目前認為，OSA患者自主神經紊亂、炎症反應和氧化損傷，影響竇房結和房室傳導功能，是引起緩慢性心律失常主要原因。緩慢性心律失常可增加血液黏度，減慢血流速度，易造成心臟突發事件。Heart Rhythm 2012年的文章提示合併OSA的AF患者在消融術後複發的可能性比無睡眠呼吸障礙的患者高兩倍以上。有研究顯示，持續低氧、高碳酸血症，交感神經過度興奮和左心房牽拉可能會產生新的病灶，導致AF複發，OSA是預測AF複發的獨立指標，接受CPAP治療則可以減少AF複發的風險。睡眠健康調查顯示，OSA患者夜間發生複雜性室性早搏和非持續性室性心動過速的幾率分別為25％和5％，這些室性心律失常與心源性猝死關係密切，也與SaO2有關。另外，在由副交感神經興奮到交感神經興奮的轉變過程中，心肌異位興奮點的閾值降低，更易發心律失常。4．OSA與慢性心衰研究表明，在慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）患者中，SA患病率很高並誘發、加劇CHF的病理生理過程。CSA多見於慢性心衰（CHF）患者。OSA和CSA影響CHF的機制：胸內負壓的增加，引起左室跨壁壓增加，增加了左室後負荷；同時，靜脈回心血量增加，致右心室內徑增加，室間隔左移妨礙左室充盈並降低了左室順應性，致前負荷減少。心臟每搏輸出量減少，氧供減少，加重心肌缺血，長期可誘發或加重CHF。SA患者交感神經興奮性增強、外周血管收縮；而呼吸暫停終止後，心輸出量的增加又加大了外周血管的阻力，引起血壓的驟升，心率增快，加重心臟負擔，增加心肌耗氧。持續的交感興奮狀態促進兒茶酚胺釋放，加速心肌重塑，誘發心律失常。SA患者血循環NO減少，ET-1作用相對增強，內皮功能受損，動脈粥樣硬化形成，誘發血管痙攣，促進血栓形成，加重心肌缺血，從而加快CHF的病理生理進程。SA患者機體產生的氧化應激，激活炎症反應，使動脈粥樣硬化形成、心肌細胞肥大、凋亡、纖維化，促使心肌重塑。5．OSA與肺高壓目前缺乏OSA患者肺高壓（PH）發病率的大規模流行病學研究。2009年的一項研究發現在輕中度OSA合併中度氣流受限患者中PH發生率為70％，其中約33％的患者合併重度PH，合併PH的OSA患者死亡率明顯升高。OSA所致PH一般為輕、中度，可能與間歇缺氧、肥胖、ET-1高表達、內皮功能障礙及用力呼吸引發的機械效應、反覆夜間覺醒導致的縮血管反射等多種因素相關。治療OSA，可以改善OSA患者臨床癥狀、有效減低肺動脈壓和肺血管阻力。五、 OSA相關的其他疾病1.OSA與腦卒中OSA是卒中的獨立危險因素，而CSA在卒中患者檢出率約7％。大規模流行病學研究顯示OSA人群發生缺血性卒中的概率是對照組的4.33倍，病死率是對照組的1.98倍；卒中患者發生OSA的比率也顯著提高，且增加已有OSA的嚴重程度。對106位中重度OSA的老年患者進行隨訪發現，這類患者在接受基礎疾病治療的同時，採用CPAP治療睡眠呼吸暫停，可以減少心腦血管事件發生的風險，從而利於改善預後。2.OSA與代謝異常代謝綜合征患者OSA發病率升高，OSA患者空腹血糖增高、胰島素抵抗（IR）和DM的發病率遠高於健康人群。研究顯示，OSA與IR獨立相關。血脂異常在OSA人群普遍存在。研究證實OSA患者的高血脂與AHI、呼吸暫停持續時間、夜間氧飽和降低程度和持續時間有關。OSA患者總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白（LDL-C）和載脂蛋白-B與體重指數（BMI）、AHI呈正相關，載脂蛋白-A與BMI、AHI呈負相關，高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）與BMI呈負相關，提示OSA加重了肥胖患者的血脂代謝異常。研究顯示，OSA患者HDL-C和氧化LDL功能異常，氧化LDL增加，此改變與OSA和氧化應激的嚴重程度相關。3.OSA與呼吸系統研究證實，OSA患者哮喘患病率為35.1％，而哮喘患者37％有習慣性打鼾，40％有高度OSA可能，其OSA發生率與哮喘的嚴重程度有關。OSA患者的凝血機制紊亂和血管內皮損傷，導致肺栓塞發生幾率增加。合併COPD的OSA患者，低氧和高碳酸血症更為嚴重，容易發生肺動脈高壓，炎癥狀態加重，病死率升高。4.OSA與消化系統調查顯示，50％～76％ OSA患者有胃食道反流。OSA患者經CPAP治療後，反流癥狀明顯減少。OSA還可以引起低氧性肝損害。5.其他對OSA患者行熒光素眼底血管造影發現，重度OSA患者可有脈絡膜新生血管形成，微血管瘤樣強熒光，毛細血管擴張，毛細血管無灌注等，提示重度OSA患者可眼底組織缺氧，增加了視力下降的風險。國外研究表明，OSA患者抑鬱症發生率增加。六、 呼吸睡眠監測及相關檢查（一） 多導睡眠圖（polysomnography，PSG）監測1.整夜PSG監測：是診斷OSAHS的標準方法，用於臨床懷疑為OSA者，如難以解釋的白天低氧血症或紅細胞增多症，原因不明的夜間心律失常、夜間心絞痛，清晨高血壓。用於監測患者夜間睡眠時低氧程度，評價OSA的治療效果，診斷其他睡眠障礙。2.夜間分段PSG監測：在同一晚上的前2～4h進行PSG監測，之後進行2～4h的CPAP壓力調定。推薦在以下情況採用：AHI>20次/h,反覆出現持續時間較長的SA或低通氣，伴有嚴重的低氧血症；因睡眠後期快動眼相睡眠增多，CPAP壓力調定的時間>3h；當患者處於平卧位時，CPAP壓力可以完全消除快動眼相及非快動眼相睡眠期的所有呼吸暫停、低通氣及鼾聲。如果不能滿足以上條件，應進行整夜PSG監測並另選整夜時間進行CPAP壓力調定。3.午後小睡的PSG監測：可試用於白天嗜睡明顯的患者，通常要保證有2～4h的睡眠時間才能滿足診斷的需要，存在一定的失敗率和假陽性結果。（二） 初篩診斷儀檢查：多採用攜帶型，如單純血氧飽和度監測、口鼻氣流+血氧飽和度、口鼻氣流+鼾聲+血氧飽和度+胸腹運動等，適用於基層缺少PSG監測條件或由於睡眠環境改變或導聯過多而不能在睡眠監測室進行檢查的輕症患者，用於OSA初步篩查、療效評價及病人的隨訪。（三） 嗜睡程度評價（1）主觀評價多採用Epworth嗜睡量表。（2）客觀評價應用PSG對可疑患者白天嗜睡進行客觀評估；多次睡眠潛伏期試驗：通過讓患者白天進行一系列的小睡來客觀判斷其白天嗜睡程度。每2小時測試1次，每次小睡約30min，計算患者入睡的平均潛伏時間及異常REM睡眠出現的次數，睡眠潛伏時間<5min者為嗜睡，5～10min為可疑嗜睡，>10min為正常。（四） 體格檢查、實驗室檢查及輔助檢查體格檢查包括血壓、頸圍、頜面形態、鼻咽喉部檢查及心、肺、腦、神經系統檢查。實驗室檢查包括血常規、動脈血氣分析、血脂、血糖和甲狀腺功能等。X線頭影測量可顯示上氣道阻塞平面。肺功能檢查評估並發肺心病、呼吸衰竭時的通氣功能障礙。心電圖和超聲心動圖可發現心室肥厚、心肌缺血或心律失常等異常。七、 治療應根據OSA的嚴重程度選擇不同的治療方法。包括減體重、側卧位睡眠等生活方式改變。輕度的OSA患者可使用口腔矯正器使咽部橫截面積和呼吸氣流量增加，中重度患者可使用CPAP治療。研究表明，充分的CPAP治療可以降低死亡率，並可能對伴有CSA的CHF患者有益。外科手術對上氣道阻塞的療效好，同時應治療其他合併症。八、 小結OSA患者嚴重影響工作和生活質量，也增加交通事故及其他意外事件的發生率。應充分關注OSA的危害，及時採取有效干預措施，提高檢出率、治療率，改善患者生活質量並減少相關疾病導致的事件和死亡。參考文獻1.中華醫學會呼吸病學分會睡眠呼吸障礙學組.阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征診治指南 .中華結核和呼吸雜誌，2012，35（1）：9-12.2. 睡眠呼吸暫停與心血管疾病專家共識組.睡眠呼吸暫停與心血管疾病專家共識. 中華結核和呼吸雜誌，2009，32（11）：812-820.3.上海市醫學會呼吸病學分會睡眠呼吸疾病學組.上海市30歲以上人群阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征流行病學調查. 中華結核和呼吸雜誌，2003，26（5）：268-272.4. 張宏英，林其昌，陳力舟，等.血漿同型半胱氨酸在阻塞性睡眠呼吸暫停通氣綜合征並心血管疾病中的意義探討.國際呼吸雜誌，2010，30（13）：776-779.5. 張立強，姚婉貞，王玉柱，等. 阻塞性睡眠呼吸暫停通氣綜合征與胰島素抵抗的關係.中華內科雜誌，2006,45（3）：184-187.6. 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