【京津冀論壇】結直腸癌肝轉移的規範化診斷和治療

06-19

摘要

結直腸癌是最為常見的惡性腫瘤之一，肝臟是其最為常見的遠處轉移部位，肝轉移也是導致結直腸癌患者死亡的最主要原因。近年來，結直腸癌肝轉移（CLM）的診治理念與肝臟外科手術技術發展迅速，臨床實踐的規範化程度也顯著提高，越來越多的患者生存效果得以顯著改善。CLM的規範化診療需要以多學科團隊協作為基礎，全面評價患者整體狀況以及局部腫瘤狀態，從而制定治療策略。CLM的規範化診斷需通過腹部增強CT和（或）肝臟超聲等影像學檢查，以評估有無肝轉移的發生；對於可疑肝轉移者，建議另外行血清甲胎蛋白（AFP）和肝臟MRI檢查。臨床評估CLM的可切除性時，需要同時從外科技術（如術式、擬保留肝臟情況和肝外轉移灶的可切除性等）和腫瘤學（如同時性還是異時性、腫瘤侵襲性和進展程度等）兩方面進行評估。由於CLM患者病情複雜，預後迥異，需要細化分組診療，對可切除以及潛在可切除的CLM患者，以增加腫瘤R₀切除率和提高生存率為目標；而對於不可切除的CLM患者，則以改善腫瘤相關癥狀和維持生活質量為目標。

肝臟是結直腸癌最為常見的遠處轉移部位，肝轉移也是導致結直腸癌患者死亡的主要原因。約50%的結直腸癌患者會發生肝轉移，其中同時性和異時性肝轉移各約佔25%^[1]。雖然結直腸癌肝轉移（colorectal liver metstases，CLM）是結直腸癌的晚期疾病，但隨著近年來診治理念與外科技術發展，CLM患者的生存效果得以顯著改善。據全球最大的結直腸癌肝轉移登記網站www.livermetsurvey.org上超過20 000例的數據分析，手術切除的CLM患者5年和10年總生存率分別42%和5%。患者生存效果的改善，在很大程度上也得益於診治規範化程度的提高。

一、以多學科團隊（multidisciplinary team，MDT）協作為基礎

目前，CLM臨床治療主要參考基於高級別循證醫學研究結果以及相關專家廣泛共識而制定的規範或指南^[2,3,4,5]。而使用任何指南的前提是明確診治對象，全面評價患者整體狀況以及局部腫瘤（包括原髮結直腸癌和肝臟轉移癌）狀態，聯合多學科專家會診並制定治療策略。美國國立綜合癌症網路（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）專家組一致推薦，結直腸癌肝轉移一旦確診，即應接受MDT會診（必須包括腫瘤外科醫生，且其中至少有1位經驗豐富的肝臟外科醫生）以評估切除的可能性^[2,3]。以結直腸癌肝轉移為例，患者診治過程中的多個"節點"均需在MDT模式的支持下完成，包括：（1）治療前的患者基線檢查和評估方法的選擇。（2）原髮結直腸癌和肝臟轉移癌的可切除性評估。（3）肝臟轉移病灶的數目、大小和分布等的術前評估。（4）術前是否接受新輔助化療以及治療方案。（5）原髮結直腸癌和肝臟轉移癌對新輔助化療的反應評估。（6）對於同時性肝轉移，結直腸手術與肝臟手術的時間順序（同期手術還是分期手術）。（7）結直腸以及肝臟手術的術式選擇，以及同期手術時兩者之間的協調與配合。（8）結合手術探查以及術中超聲影像，對肝臟轉移病灶的術中評估。（9）術後輔助治療方案的選擇和實施。（10）複查、監測和隨訪。（11）對可疑複發和複發病例的再次處理^[6]。

另外，MDT對於圍手術期環節的處理也是至關重要的。因此，筆者團隊提出"雙重多學科專家團隊（double MDT）"協作的理念，包括綜合MDT（comprehensive MDT，cMDT）協作和手術MDT（surgical MDT，sMDT）協作。cMDT涵蓋整個MDT專家組，負責CLM患者整體診斷治療策略的制定和實施。sMDT涵蓋肝臟外科、結直腸外科、術中超聲檢查的專家，負責可切除的同時性CLM患者的同期結直腸和肝臟手術治療的實施和圍手術期管理，如下諸多"節點"需要sMDT協作：（1）術前聯合閱讀影像片，擬定聯合治療手術方案和術式；（2）聯合確定結直腸和肝臟手術的先後順序以及患者體位擺放；（3）擬施行腹腔鏡手術者需聯合選擇腹腔鏡穿刺套管以及切口位置；（4）術中使用腹腔鏡聯合探查和分期，使用術中超聲評估肝臟轉移灶情況；（5）手術結束前聯合確定腹腔引流管的數量及位置；（6）術後聯合觀察患者恢復情況以及併發症的防治。

二、規範化診斷與可切除性評估

按照國際上通用的分類方法，同時性肝轉移是指結直腸癌確診時同時發現，或者結直腸癌手術後6個月內發生的肝轉移；而異時性肝轉移是指結直腸癌手術6個月以後發生的肝轉移。對於已確診結直腸癌的患者，應常規進行腹部增強CT和（或）肝臟超聲等影像學檢查以評估有無肝轉移的發生；對於可疑肝轉移者，建議另外行血清甲胎蛋白（AFP）和肝臟MRI檢查^[7,8]。不推薦將PET-CT作為CLM的常規檢查，其對於肝轉移癌的成像效果不如MRI，但PET-CT可在CLM患者病情需要時應用（如評估肝外轉移情況）。通常，不推薦對肝轉移灶施行經皮針刺活檢。CLM手術中，建議常規行術中超聲（intraoperative ultrasonography，IOUS）檢查全部肝臟，再次評估肝轉移癌的情況，以及評估殘餘肝臟內是否有殘餘腫瘤病灶。
CLM是結直腸癌的晚期疾病，對於具備可切除性者，"原髮結直腸癌+肝轉移癌"的R₀切除，是唯一的可能治癒這種晚期腫瘤的方法。不可切除的CLM患者5年生存率幾乎為0，而可切除者則可達26%~51%^[9,10]。因此，準確評估CLM的可切除性是選擇手術適應證以及評判患者預後的前提和關鍵所在。近10餘年來，CLM "可切除性"評判標準歷經顛覆性的改變，目前被各指南認可的新標準為：（1）所有的結直腸原發腫瘤及肝臟轉移灶均可被R₀切除。（2）術後能夠保留足夠的殘餘肝（約30%的正常肝臟或50%的硬化肝臟）。（3）沒有無法切除的肝外轉移灶^{[1,2,3,4,5,6,11]}。值得注意的是，儘管各指南對CLM可切除性的標準一致，但在臨床實踐中，CLM可切除性評估會隨著MDT團隊的質量和經驗的差異、所在醫療機構的肝臟切除技術的差異而不同。CLM是結直腸癌的晚期疾病，臨床評估CLM可切除性時需要考慮兩方面因素：（1）外科技術：包括擬施行的術式、擬保留的肝臟部位及體積、肝外轉移灶的可切除性以及患者的合併症等。（2）腫瘤學：包括同時性或異時性CLM、腫瘤侵襲性以及進展程度等腫瘤的生物學特徵，此項評估更為重要，但臨床實踐中往往卻僅關注手術技術，而忽視了腫瘤生物學特徵。

三、細化患者分組診療策略

雖然根據TNM分期，CLM被劃歸Ⅳa期，然而CLM患者病情複雜，預後迥異，TNM分期難以準確反映疾病的特徵和評估預後效果，更無法有效指導"個體化"治療策略的制定和治療方案的選擇。NCCN指南將CLM分為可切除、潛在可切除和不可切除等3類，並分別實施相應的治療策略。歐洲腫瘤內科學會（European Society for Medical Oncology，ESMO）發布的《轉移性結直腸癌臨床實踐指南》^[2]則對CLM患者採用了更為細化的分組診療策略，將CLM分為如下4組並設定不同的治療目標與策略：（1）第0組患者：肝轉移灶為初始可切除；治療目標是通過R₀切除手術使其最終獲得治癒機會。（2）第1組患者：肝轉移灶為初始潛在可切除，經過治療有望轉為可切除，且患者的全身情況能夠接受高強度的治療和外科手術；治療目的是最大程度地縮小瘤體和（或）增加剩餘肝臟體積，使其能夠達到R₀手術切除的標準，從而使患者達到長期生存或治癒的可能。（3）第2組患者：肝轉移灶不可能切除，患者伴有相關癥狀和（或）存在疾病快速進展的風險（尤其是腫瘤侵襲性強或病變範圍廣泛者），患者的全身情況允許接受較高強度的治療；治療目的是姑息性的，選擇非常積極的一線治療以期在短期內誘導肝轉移灶退變，控制疾病進展。（4）第3組患者：肝轉移灶可能始終無法切除，但並無癥狀或快速進展風險，或伴有嚴重合併疾病無法進行高強度治療；治療目的是阻止疾病的進一步進展。

2015年ESMO對該指南進行了更新，建議除了關注腫瘤特徵外，同時也關注患者本身。新的分組方法根據患者能否耐受積極治療而分為：能耐受積極治療、不能耐受積極治療但可能獲益和不能耐受積極治療等3組。能耐受積極治療患者組又進一步細分為：（1）肝轉移灶明顯可切除，以R₀切除手術為治療目標；（2）以細胞數減少或腫瘤縮小為治療目標；（3）以疾病控制為治療目標。

四、治療方法

1．局部手術治療：
包括以切除、損毀病灶為目的的外科手術和消融手術。對於可切除CLM，手術治療原則如下：（1）原髮結直腸癌和肝臟轉移癌均應行根治性切除，結直腸和肝臟手術可以同期抑或分期實施。（2）應在保留足夠肝臟功能的前提下對轉移瘤進行R₀切除，均需保留足夠的殘餘肝體積，一般認為應至少保留兩個完整的肝段，並至少保留一支主要的肝靜脈，不推薦非R₀切除的減瘤手術。（3）術中需要使用超聲進一步探查肝臟，以修正和完善擬定的手術方案。（4）肝臟手術的切緣原則上要求距離腫瘤至少1 cm，若轉移瘤位置特殊（如毗鄰重要脈管）時則不必苛求，僅需保證切緣陰性即可。（5）若殘餘肝體積不足，可以考慮術前門靜脈栓塞後再行大塊肝切除，或者有計劃地實施分期肝切除。（6）某些複發患者，可以考慮再次切除甚至多次肝切除。（7）肝轉移瘤直接侵犯的器官（如膈肌、腎上腺等），也可以連同肝轉移瘤一併切除。（8）合併存在可切除（可消融）的肺、脾、腎上腺等肝外臟器的轉移瘤時，若CLM具備可切除性則建議實施肝切除。（9）肝切除術可以聯合射頻消融術而實現R₀切除，對於某些轉移瘤的解剖位置不佳者（如位置較為深在，或者毗鄰重要脈管），或者施行手術切除則可能導致殘餘肝體積不足者，可以考慮消融手術做為R₀切除手術的替代方案。當然，對某些經過謹慎選擇的可切除CLM病例，NCCN指南建議還可選擇肝動脈介入栓塞治療以及適形外照射放療等方法。愈來愈多的文獻報道了射頻消融術用於可切除的CLM治療，且遠期療效與手術切除相當^[12,13]。
目前，尚無指南對同時性結直腸癌肝轉移的同期和分期手術的優劣性做出推薦。根據筆者的經驗，對於謹慎選擇的患者而言，接受同期的結直腸聯合肝臟切除術、包括大塊肝切除（如右三葉的肝切除）是安全的。腹腔鏡手術可能為實施同期手術提供微創的手術入路以及更好的微創效果，尤其是對於原發癌腫和轉移瘤相距甚遠者（如乙狀結腸癌或直腸癌的肝轉移）。但是，腹腔鏡手術能否使CLM患者在長期生存效果上獲益尚無定論。
2．全身綜合治療：

對於初始潛在可切除或者不可切除CLM或者，化療（或化療聯合靶向治療）是初始治療的惟一選擇，可使肝轉移癌轉化為可切除的或者維持穩定，使患者獲得手術治療的機會或者延長生存期。目前，各種指南對於CLM的藥物治療，均推薦聯合化療（加靶向藥物）方案，包括基於氟尿嘧啶類聯合奧沙利鉑或伊立替康的化療方案（加單克隆抗體）。採用抗表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）單克隆抗體（西妥昔單抗或帕尼單抗）抑制EGFR的治療只適用於KRAS、NRAS基因野生型的患者；而無論KRAS、NRAS基因狀態如何，均可使用抗血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的單克隆抗體（貝伐珠單抗）。一線系統性治療後失敗的患者，若體力狀態仍可以耐受，可考慮改用二線或三線系統性治療。
關於術前是否需要接受新輔助治療，目前各種規範與指南均尚未給出確定的推薦，CLM術前新輔助治療可能的獲益包括：（1）縮小肝轉移灶，提高R₀切除術後生存率。（2）可以評估CLM對化療方案的反應，便於選擇術後輔助化療方案以及預測預後轉歸。（3）對於某些化療反應有效、腫瘤體積縮小明顯的患者，可保留更多的殘餘肝臟體積，降低術後肝功能衰竭的風險。但另一方面，CLM術前新輔助治療也存在風險和爭議：（1）新輔助治療後腫瘤進展者可能轉變為無法切除，喪失手術機會。（2）新輔助治療後完全緩解（complete response，CR）者，可能使肝臟手術的術者面臨手術方案抉擇時的困難。（3）化療相關的肝損害可能增加手術併發症的風險。（4）術前新輔助治療的周期數尚無定論，文獻報道包括了1~10個周期，如何評估這些方案的利弊，尚缺乏循證醫學證據。因此，對於可切除的CLM，術前是否給予新輔助治療、治療方案以及周期數，建議綜合考慮患者全身情況和腫瘤局部特徵等個體化因素，由MDT專家組根據腫瘤的生物學行為、轉移發生的時間（同時性抑或異時性）、轉移癌的數量和大小等因素綜合考慮。EORTC40983等研究表明，術前新輔助治療能提高CLM患者的無進展生存率（progression-free survival，PFS）並降低複發風險^[14]。歐洲專家對於CLM綜合治療所達到的初步共識如下：（1）建議90%CLM患者的初始治療從化療開始。（2）對於可切除的CLM，術前新輔助化療可能帶來患者的生存獲益。（3）直徑<2>^[15]。
對於可切除的CLM，術後需要輔助化療是毋庸置疑的，目前有兩種常用的圍手術期化療策略：術後應用FOLFOX輔助化療6個月，或圍手術期化療6個月。圍術期採用FOLFOX聯合化療方案能夠將可切除CLM患者的3年PFS提高7%~ 8%，而不提高總生存率（overall survival，OS）。沒有證據表明，對於可切除的CLM，手術切除後採用二聯化療藥物加靶向藥物比單用二聯化療藥物的預後更好^[16,17]。新近的研究甚至表明，對於可切除的CLM，手術後在FOLFOX基礎上加西妥昔單抗可能是有害的^[18]。

五、未來及展望

綜上，對於CLM（尤其是可切除的CLM）患者，應該由包括一名經驗豐富的肝臟外科醫生在內的MDT專家組共同討論並制定治療策略。CLM患者的分組治療是"個體化"診治理念的體現：對可切除以及潛在可切除的CLM患者，以增加腫瘤R₀切除率和提高生存率為目標；而對於不可切除的CLM患者，則以改善腫瘤相關癥狀和維持生活質量為目標。結直腸外科和肝臟外科醫生作為CLM診治過程中最主要的啟動者和實踐者，追求手術技巧的精益求精無可厚非，但是，更應該積極學習規範化的綜合診治理念，並落實於CLM患者的臨床實踐中。目前，在"癌症精準醫學"的大背景下，CLM的臨床實踐已經融入其中，CLM患者的精準"個體化"診療已經得以體現。相信隨著CLM診治理念的更新以及診療規範的普及，我國的CLM患者的預後還會有持續的改善。