肺功能檢查指南–肺彌散功能檢查

一、概述

　　肺彌散功能是指某種肺泡氣通過肺泡–毛細血管膜(由肺泡上皮及其基底膜、肺泡毛細血管內皮及其基底膜以及2個基底膜之間的結締組織所構成)從肺泡向毛細血管擴散到血液，並與紅細胞中的血紅蛋白(Hb)結合的能力。在肺泡–毛細血管膜中進行交換的氣體主要是氧氣(O2)和二氧化碳(CO2)。由於直接計算氧氣的彌散量需測定肺毛細血管血氧平均分壓，方法複雜；而一氧化碳(CO)與血紅蛋白的結合力比O2大210倍，生理範圍內的氧分壓不是一個主要干擾因素；除大量吸煙者外，正常人血漿中一氧化碳含量幾乎為零，便於計算檢查中一氧化碳的攝取量；而且，一氧化碳在轉運過程中極少溶解在血漿中，所以一氧化碳成為測定肺彌散功能的理想氣體。1915年，Krogh[1]根據彌散原理，最先提出用一氧化碳測定肺彌散量(DLCO)。

　　利用一氧化碳進行肺彌散功能檢查有許多不同的方法[2,3,4]，包括一口氣呼吸法、一氧化碳攝取法、恆定狀態法、重複呼吸法[5]以及最近發展的操作簡單無須屏氣的內呼吸法[6]，但以Ogilvie等[7]建立的一口氣呼吸法肺一氧化碳彌散功能(DLCO single–breath method, DLCO–sb)最為常用，本指南主要介紹DLCO–sb的檢查標準。

二、肺彌散功能檢查的適應證與禁忌證

　　1．適應證：

　　(1)輔助診斷、定量評價和隨訪累及肺間質的疾病，如間質性肺疾病、肺氣腫、肺水腫、肺部腫瘤等引起肺泡–毛細血管膜間彌散障礙或通氣–血流比率失衡的疾病[8,9,10,11]。(2)鑒別肺氣腫是否合併彌散功能障礙。(3)呼吸困難或活動後氣促查因、不明原因低血氧、懷疑有肺損傷或毀損肺的患者，尤其有肺總量減少，限制性肺通氣功能障礙者應進一步了解肺彌散功能。(4)胸部外科手術或有呼吸系統相關疾病的手術患者術前風險評估及術後變化監測[12]。(5)評價系統性疾病的肺部受累，如結締組織病、糖尿病、血液系統疾病等。(6)評價化療藥物及其他藥物對肺的影響，監測藥物及其他干預性治療的反應，評估心肺疾病康復治療的效果[13]。(7)運動、高原、航天及潛水等醫學研究[14,15]。(8)公共衛生流行病學調查。(9)職業性肺疾病勞動力鑒定。

　　2．禁忌證：

　　(1)嚴重氣短、劇烈咳嗽、配合欠佳等不能配合屏氣，最大屏氣時間低於7 s[2]。(2)肺活量過小，如<1 L[2]或呼氣死腔氣量未能完全排空。(3)重度貧血(血紅蛋白<30 g/L)

三、肺彌散功能檢查方法和步驟

　　(一)檢查前準備

　　1．檢查儀器的準備：

　　(1)檢查儀器的質量控制標準：選用能滿足一定技術質控標準[2]的肺功能儀，包括肺量計[16]、呼出氣體採集系統、氣體分析儀、標配測試氣體和記錄儀系統。氣體分析儀主要分為熱傳導、電化學和紅外線3種類型，使用單一樣品氣體分析儀的系統通常只能提供實時的容積變化曲線；而使用紅外線快速氣體分析儀的系統，不但可以在檢查全程實時顯示一氧化碳和指示氣體的濃度變化，而且如能保證死腔量完全排空，通過自動化採樣容積調整，甚至可以檢測到VC小於1 L的兒童或嚴重限制性疾病患者的DLCO[2,17,18,19,20,21]。儀器自檢包括氣路阻力、阻斷閥相應敏感度、計時器等，檢查儀器技術質控標準見表1[2]。檢查儀器校準質量控制標準見表2[2]，主要包括：①在每次檢查之前，氣體分析儀必須做零點校正；②每天開機後都必須做環境、容積和氣體校準：儀器預熱後先做室溫、室壓、濕度、環境大氣壓、水蒸氣飽和氣體狀態(BTPS)的環境校準(日間室溫變化較大的實驗室需做適時校準)；再做容積校準，推薦用3.0 L定標筒，確證該肺功能儀容積或流量測試正常；最後做氣體校準，詳見測試氣體準備部分；③每周或者懷疑DLCO檢查有問題時，先對儀器進行漏氣檢查，然後用3 L定標筒模擬DLCO檢查，數據應該接近0，最後進行正常人測試，如果正常人DLCO超出10%以上，則聯繫專業工程人員來檢查與維護；④每季度進行氣體分析儀線性響應自檢和計時器精度檢查；⑤保存儀器校準記錄，正常人的測試結果及日期應記錄在科室日誌中以備查看。(2)測試氣體準備：配備標準測試氣體包括一氧化碳和指示氣體[22](如氦氣、甲烷、乙炔等)，由於不同實驗室所用的氣體分析儀不同，各實驗室工作人員應詳細了解使用的氣體分析儀及測試氣體，只有通過測試氣體濃度校準後才能給受試者做檢查。測試氣體成分根據各儀器產品的使用標準配製。在海平面水平，測試氣體成分一般包括約21%氧氣和0.3%一氧化碳。若海拔較高，則應相應地提高吸入O2的濃度使吸入氣體的氧分壓(PIO2)增加[2,15]或採用高原地區DLCO校正預計值公式。(3)感染控制：應防止受試者之間及與操作者之間的交叉感染，加強通風和使用肺功能檢查專用的呼吸過濾器可有效減少交叉感染的發生。

　　2．受試者準備：

　　(1)準確測量身高和體重：胸廓畸形的受試者，如脊柱後凸者，可通過測量指間距來估算身高；讓受試者背靠牆，盡量展開雙臂，測量兩手中指之間的距離，即為指間距。(2)檢查前應詳細詢問受試者病史，並了解其血紅蛋白值，以便進行血紅蛋白校正之時使用。避免任何影響受試者肺毛細血管血容量及彌散能力的因素：如檢查前2 h應避免飽餐和劇烈運動；停止吸煙至少24 h，吸煙者應在檢查報告中註明吸煙情況及時間；停止喝酒至少4 h；對於吸氧的受試者，在情況許可的範圍內建議檢查前至少停止吸氧10 min，如果病情不允許停止吸氧，應在檢查報告中註明吸氧情況[21]。(3)受試者檢查前至少休息5 min，並在整個檢查過程中保持坐位並盡量避免運動，建議讓受試者坐在有靠背且穩固的椅子上。檢查時受試者應挺胸坐直不靠背，雙腳著地不蹺腿，頭保持自然水平或稍微上仰，切勿低頭彎腰俯身。正確的坐姿有助於受試者獲得最大的呼吸量。如果受試者取站位或卧位進行檢查，應在檢查報告中說明。(4)肺彌散功能檢查前應先準確測定受試者的肺活量或用力肺活量，這是確定受試者在肺彌散功能檢查中吸氣容量是否充分的重要判斷標準。(5)操作者應向受試者詳細介紹檢查動作，並親自示範指導受試者依次練習呼氣、深吸氣、屏氣、呼氣等動作，包括呼吸動作的幅度和速度。正式開始檢查前受試者應熟悉並掌握這些呼吸動作，並能根據操作者的指令連貫完成。如有條件，亦可採用播放演示錄像的方式，讓受試者接受更為全面的指導，有助於受試者更快速地掌握動作要領。

　　(二)檢查方法和步驟

　　受試者夾上鼻夾、口含咬嘴後平靜呼吸4～5個周期，待潮氣末基線平穩後，指導其呼氣完全至殘氣量位，然後令受試者快速均勻吸氣完全至肺總量位，建議2 s內完成吸氣，氣道阻塞者應在4 s內完成吸氣，接著屏氣10 s，最後均勻持續中速呼氣完全至殘氣量位，建議在2～4 s內完成呼氣[2,17,21]。

　　(三)肺彌散功能檢查指標

　　1．DLCO和肺一氧化碳彌散因子(TLCO)：DLCO是指一氧化碳在單位時間(1 min)及單位壓力差(1 mmHg或0.133 kPa)條件下從肺泡轉移至肺泡毛細血管內並與血紅蛋白結合的量(ml或mmol)，其單位是ml·min–1·mmHg–1或mmol·min–1·kPa–1，是反映肺彌散功能的主要指標[21,23]。因為肺彌散能力不僅受毛細血管膜的影響，也受毛細血管血流的影響，因此有學者提出用轉移因子(TL)代替彌散量(DL)，檢測方法、單位、意義與DLCO相同[17]。

　　2．肺泡容量(VA)：吸入氣量中能達到肺泡並進行氣體交換的容量，用於估算肺內一氧化碳能夠擴散並通過肺泡毛細血管膜的肺容積，其單位是L，正常受試者VA近似等於TLC減去死腔氣量。

　　3．DLCO與肺泡容量比值(DLCO/VA)：也稱單位肺泡容積的彌散量或比彌散量，由於彌散量受肺泡容量影響，肺泡容量減少可導致DLCO減少，因此評價彌散功能時應該考慮受試者的肺泡容量(VA)，以排除肺容積對彌散量的影響，臨床上常用DLCO/VA作矯正。DLCO/VA更容易區分肺部與肺外的病理生理改變。但由於DLCO與VA的關係不是線性且顯著小於1：1，因此不能準確校正容量的影響[21,23]。

　　4．每升肺泡容積的一氧化碳彌散量(KCO或Krogh因子)：其單位是mmol·min–1·kPa–1，意義同DLCO/VA[21]。

　　5．校正後DLCO值(DLCOc)，常用血紅蛋白、PIO2和碳氧血紅蛋白(COHb)進行校正。

四、肺彌散功能檢查質量控制與注意事項

　　(一)肺彌散功能檢查質量控制

　　1．檢測過程中需要先呼氣至殘氣量位然後快速均勻吸氣。吸氣不完全會影響一氧化碳的攝入，建議吸氣容量不少於85%肺活量(VC)；吸氣時間不超過2.5s(健康受試者)或不超過4.0 s(氣道阻塞者)。為保證受試者足夠的吸氣容量，必須讓其先儘可能呼氣到殘氣量位。通過實時呼氣時間–容量曲線監測，當該曲線顯示呼氣容量不再改變而呈平台位時，可指導受試者快速吸氣。吸氣速度過慢會影響測試氣體在肺內的充分平衡和彌散而導致彌散量下降；如果受試者達到85%VC的吸氣時間大於4.0 s，應該在檢查報告中註明[24,25]。

　　2．在肺總量位屏氣時間通常為10 s。屏氣時間過短使氣體在肺內彌散時間不足而致彌散量下降；屏氣時間過長則令部分受試者不能完成或引起不適。大部分肺功能檢查儀器在屏氣檢查時呼氣口閥門關閉而利於受試者屏氣，但同時應注意避免受試者故意呼氣使氣道內壓力增大。對某些受試者確實不能達到屏氣時間標準，但臨床也確需了解肺彌散功能指標，可依據病情需要縮短屏氣時間，但不可少於7 s，在檢查報告中必須註明屏氣時間以便提供臨床參考。

　　3．呼氣時間應控制在2.0～4.0 s內，建議不超過4 s。呼氣過快或過慢會影響呼出氣體的採樣。注意整個檢查過程中都不能讓受試者快速用力呼氣，尤其需要提醒受試者呼氣要平滑、無猶豫和中斷。

　　(二)肺彌散功能檢查可接受性、重複性及檢查次數標準

　　1．可接受的DLCO檢查標準可歸納為：

　　①吸氣容量>85%肺活量(VC)，在2.5 s(健康人)或4.0 s(氣道阻塞受試者)內完成；②平穩的屏氣時間為(10±2)s，應無漏氣、無穆勒(Muller，在聲門關閉情況下用力吸氣，使胸腔內負壓增加)和瓦爾薩爾瓦(Valsalva，在聲門關閉情況下用力呼氣，使胸腔內正壓增加)動作[26]；屏氣時的肺內壓應接近大氣壓，讓受試者在屏氣時放鬆即可，一些肺功能儀中有口壓監測功能，當監測屏氣過程中壓力變化超過±3 kPa時，此次測試無效；③呼氣時間<4.0 s，能排除死腔氣量並有恰當的肺泡氣採樣。

　　2．重複性及檢查次數：

　　檢查次數由操作者依據受試者情況和配合程度決定，至少測定2次，一般<5次。最佳2次間DLCO相差<3 ml·min·–1mmHg–1，或在最大值的10%之內。如受試者未能達到檢查要求，取最高2次測定值的平均值。

　　(三)肺彌散功能檢查參數的設定和計算標準

　　1．吸氣時間：

　　(1)吸氣起始時間的定義：可參考呼氣外推容量測定的方法計算[詳見《肺功能檢查指南(第二部分)–肺量計測定》[16]]；(2)吸氣終末時間的定義：由於準確判斷吸氣終止並不容易，可取達到90%吸氣容量的時刻為吸氣終止時間。

　　2．屏氣時間：

　　常用的屏氣時間計算方法有Ogilvie法[6](傳統方法，應用最為廣泛，從吸氣開始到肺泡氣樣本收集開始的時間)、Jones和Meade法(從吸氣時間的30%開始到呼氣採樣50%的時間)和流行病學標準計劃(ESP)法(50%吸氣容量開始到肺泡樣本開始收集的時間)等(圖1)[24]。採用Ogilive法計算屏氣時間，採樣時間增加可使DLCO增加，但對Jones和Meade法計算無明顯影響[24]。Jones和Meade法計算屏氣時間不僅從理論上考慮了吸氣和呼氣時間對彌散的影響，而且這種方法可以反映吸氣流速低至1 L/s、屏氣時間短至5 s、呼氣流速低至0.5 L/s的情況，建議採用。

　　3．呼氣時間：

　　從呼氣至分析氣體採樣完成的時間，一般應在4 s內完成。

　　4．分析氣體採樣時間：

　　一般<3 s。

　　5．呼出氣死腔氣量：

　　一般取0.75～1.0 L，若受試者肺活量<2.0 L，則呼出氣死腔氣量取0.5 L，但應在結果報告中註明。紅外線氣體分析儀連續採樣分析技術可通過指示氣體明確標出死腔氣量(圖2)[24]，其計算更為準確，對受試者的VC要求減少。

　　6．分析氣體採樣量：

　　一般為0.5～1.0 L，採樣氣量過少會影響肺彌散功能的測定值，對於一些快速紅外線氣體分析儀可以做到數十毫升。

　　7．肺泡氣量計算：

　　由於DLCO反映的是肺泡氣的一氧化碳攝取，因此需測定VA，VA估測的是分布並通過肺泡毛細血管膜轉運的肺的氣體容量，正常人應當近似等於用體描測出的肺總量與估測的死腔量之差。

　　8．死腔容積(VD)：

　　主要由2部分組成，儀器死腔容積(咬嘴、過濾器、連接管道等)和生理死腔容積(在傳導性氣道中未參與氣體交換的容積)。儀器死腔容積應該由廠商註明，若受試者採用呼吸過濾器，則過濾器的死腔容量必須記錄，建議整個檢查系統的死腔容積(包括過濾器)<350 ml，若採用連續採樣分析技術，通過指示氣體標出的死腔氣量則包括了呼吸過濾器的死腔容量。有很多種方法可以估算生理死腔容積，一種是規定生理死腔為150 ml(不適用於兒童)，另一種通過公式2.2 ml×體重(kg)計算(不適用於肥胖人群)[2]。

　　(四)肺彌散功能檢查的注意事項

　　1．整個檢查過程必須保證無漏氣，特別需注意口角和呼氣閥無漏氣。

　　2．吸氣流速取決於吸氣迴路阻力和吸氣閥的敏感性，以及受試者用力程度和氣道通暢性。吸氣流速過低、時間過長可使DLCO下降[27]。

　　3．屏氣方法不當對DLCO也有較大影響，深吸氣後提醒受試者應放鬆聲門或繼續保持吸氣動作。

　　4．在整個吸氣、屏氣及呼氣動作中注意不要出現頓挫或梯級樣的呼吸動作。

　　5．吸入氧濃度會對DLCO有影響，如受試者氣促明顯或合併有呼吸衰竭時需要持續吸氧使吸入氧濃度增加可造成DLCO下降，檢查時吸入氣體的濃度在ERS和ATS有所不同，ERS建議用17%的吸入氧濃度[4]，ATS則建議用21%的吸入氧濃度[3]。

　　6．重複檢查至少應間隔4 min，氣道阻塞受試者可能需要更長的時間(>10 min)，以保證受試者肺內剩餘的測試和標示氣體得以全部排空。檢查間隔中應盡量保持坐位並避免運動，做數次深呼吸動作有助於促進排出測試氣體而縮短間隔時間。如採用連續指示氣體測試技術可檢測吸入的測試氣體是否排空，指示氣體濃度應少於全量程的1%。

　　7．若用採樣袋收集呼出氣體，須注意檢查前採樣袋內的空氣必須抽空，否則呼出氣體會被稀釋而影響結果。採樣袋死腔容量應<2%採樣氣量或10 ml(取最大值)。

　　8．有些受試者儘管盡了最大努力和多次檢查，但仍不能滿足以上理想的檢查標準，則應在結果報告中詳細說明不符合檢查標準的情況，提醒醫師對結果的判斷。

　　(五)肺彌散功能檢查結果校正

　　血紅蛋白、PIO2和COHb等異常可影響肺彌散功能的結果，因而需進行校正[2,28]，並應以DLCO校正值來判讀正常與否，並在檢查報告中註明[29,30,31,32,33]。

　　1．血紅蛋白校正：

　　有影響血紅蛋白傾向的因素(如血液病或慢性腎功能不全及失血等引起的貧血等)均可導致DLCO下降。這是由於血液中血紅蛋白下降，使吸入氣體在彌散過程中不能充分與其結合，造成紅細胞膜內外血液與肺泡中氣體分壓差下降。並不是真正的肺泡–毛細血管膜氣體交換效率降低，因此血紅蛋白的校正特別重要。15歲以上成年男性(假設其血紅蛋白<14.6 g/L)的DLCO–Hb校正預計值＝DLCO預計值×[1.76 Hb/(10.22＋Hb)]；15歲以下男孩和成年女性(假設其血紅蛋白<13.4g/L)的DLCO–Hb校正預計值＝DLCO預計值×[1.76 Hb/(9.38＋Hb)]。重度貧血者不宜進行彌散功能檢查。

　　2．PIO2校正：

　　對於需要吸入高濃度氧的患者或者在高原狀態下吸入氧分壓水平較低等情況下，應進行DLCO檢查都要校正。PaO2每改變1 mmHg，DLCO改變約0.35%；PIO2每改變1 mmHg，DLCO改變約0.31%。假設海平面肺泡氧分壓為100 mmHg，DLCO校正預計值公式如下：DLCO–PaO2校正預計值＝DLCO預計值/[1.0＋0.0035(PaO2–100)]；假設海平面的吸入氧分壓為150 mmHg，對於高原地區DLCO校正預計值公式如下：DLCO–PIO2校正預計值＝DLCO預計值/[1.0＋0.003 1(PIO2–150)]

　　3．COHb校正：

　　COHb會通過兩種途徑影響DLCO：一是佔用部分血紅蛋白，類似貧血改變；二是改變一氧化碳在血液中的分壓，降低一氧化碳從肺泡中向血液中轉移的驅動壓。建議吸煙者檢查當天不要吸煙。對於重度吸煙者或一氧化碳含量超標地區的人群檢查DLCO時，建議進行COHb校正。COHb改變在2%以內時不需要進行校正，DLCO–COHb校正預計值＝DLCO預計值×(102%–COHb%)。

五、肺彌散功能檢查結果判斷

　　肺彌散功能檢查結果的參考值受多種因素影響，如年齡、身高、體重、性別、種族、體力活動或工種、生存環境、吸煙、血紅蛋白、運動及體位等。目前有眾多的以不同人群為受試對象而建立的參考值預計方程，選取恰當的預計值是正確診斷的前提條件。選用預計方程時還應注意適用的年齡範圍，超過該範圍誤差增大。各實驗室應盡量選取與其相適應(如地區、種族、工種、檢查方法等相似)的正常參考值。如選用國外預計值，應考慮加用矯正係數[34]。

　　肺彌散功能檢查結果是否正常，需與正常預計值進行比較，判斷是否在正常範圍，正常範圍通常以95%人群可達到的數值為界，即預計方程的95%可信區間，高於這個最低臨界值視為正常，此值稱為正常值下限(LLN)。理論上LLN是判斷肺彌散功能結果最可靠的標準，但計算LLN較為繁瑣，所以為了臨床應用的方便起見，DLCO、DLCO/VA等指標直接以預計值的80%為LLN，低於該值視為異常[35]。

　　肺彌散功能損害嚴重程度分級[21,24,34]：(1)正常：DLCO占預計值%≥80%或LLN；(2)輕度障礙：60%≤DLCO占預計值%<80%或LLN；(3)中度障礙：40%≤DLCO占預計值%<60%；(4)重度障礙：DLCO占預計值%<40%。

六、肺彌散功能檢查的臨床應用

　　凡能影響肺泡毛細血管膜面積與厚度、肺泡毛細血管床容積、通氣血流不匹配以及一氧化碳與血紅蛋白反應者，均能影響DLCO，使測定值降低或增高。應該指出的是，彌散功能障礙極少是唯一的生理異常。疾病過程中，肺泡膜增厚或面積減少總會導致通氣與毛細血管血流的不均[29,30,31,32,33,36,37]。

　　(一)DLCO增加的病理生理狀態或疾病

　　能使肺毛細血管流量增加，使正常情況下很少開放的肺毛細血管開放的生理或病理狀態，均能使彌散量增加。如：世居高原、運動、平卧體位、肥胖、部分左向右分流的先天心臟病變、部分早期的左心衰竭、早期的紅細胞增多症及部分瀰漫性肺泡出血等均可引起DLCO增加[21]。

　　(二)DLCO減少的病理生理狀態或疾病

　　彌散距離增加，如間質性肺疾病、肺水腫；肺泡破壞引起的肺毛細血管床減少導致彌散面積減少，如肺氣腫、肺葉切除術後等；肺血管病，如肺動脈高壓、肺血管炎、肺栓塞等；貧血等引起血紅蛋白水平下降；少數過度肥胖、右心衰竭、紅細胞增多症及瀰漫性肺泡出血等均可引起DLCO下降。此外一些肺外疾病，如糖尿病、腎功能不全、甲亢、化療藥物及抗心律失常藥物的長期使用也會造成DLCO的降低[21,32,33,38,39,40]。

　　(三)其他因素對肺彌散功能結果的影響

　　1．人體因素：

　　彌散量與身高、體表面積呈正相關，與年齡呈負相關。

　　2．日間變異：

　　DLCO可有日間變異，一般上午較高，下午及傍晚減少，可能與結合一氧化碳濃度和血紅蛋白濃度改變有關。

　　3．月經周期：

　　月經前最高，經後第3天最低，據報道差別可達13%，目前還不明確這種改變的機制，可能與血紅蛋白的周期性改變或荷爾蒙對呼吸肌的影響有關。

　　4．喝酒：

　　血液中酒精濃度的增加可降低DLCO量[41]。

　　5．吸煙：

　　因香煙煙霧中含有較多一氧化碳，使肺內一氧化碳含量增加，吸煙者COHb升高，影響檢查時一氧化碳與血紅蛋白結合，導致DLCO可逆性急劇下降[42,43]，此時需注意與長期吸煙者所致肺泡結構破壞而引起的DLCO下降相鑒別。

　　6．動作和體位：

　　Muller動作增加DLCO，Valsalva動作減少DLCO，卧位較坐位DLCO增高，立位較坐位DLCO降低[21]。

　　7．支氣管舒張劑：

　　慢性阻塞性肺疾病患者吸入支氣管舒張劑後DLCO可能會增加，如果是舒張後的肺彌散功能檢查結果，應該在報告中註明。