關節內注射透明質酸治療膝關節炎益處不大

對於膝關節骨性關節炎，國內外的治療重點集中在對症治療，目的在於緩解疼痛、減輕炎症反應、延緩軟骨退化、改善功能、避免/減少畸形。臨床常用的治療方法包括非藥物療法、物理治療、口服藥物、關節腔內藥物注射及手術等。鑒於口服藥物副作用多、耐受性差，物理治療大多效果不明顯，手術治療創傷大、適應證受限等缺點，臨床上有將非藥物療法或口服藥物不能緩解癥狀的患者進行關節腔內治療的趨勢。

粘度補充即關節內注射透明質酸，被廣泛用於治療膝骨關節炎。

關節腔內治療的方法包括關節腔內藥物注射、關節腔內小針刀局部松解、抗促炎因子治療及以炎性因子為導向的關節腔內目的基因轉染治療、關節腔內細胞移植等組織工程技術。其中，前兩種方法為臨床常用的治療方法，後兩種方法大多技術還處於臨床試驗階段。

什麼叫透明質酸？

D-葡萄糖醛酸及N-乙醯葡糖胺組成的雙糖單位玻尿酸（Hyaluronic Acid，HA），又稱糖醛酸、透明質酸，基本結構是由兩個雙糖單位D-葡萄糖醛酸及N-乙醯葡糖胺組成的大型多糖類。

透明質酸是一種主要由成纖維細胞、滑膜細胞和軟骨細胞產生的高分子量粘多糖，廣泛分布於人和動物結締組織的細胞外基質，是關節滑液的主要成分，有較強的吸水性和高度粘滯性，與蛋白多糖連接以聚合體形式存在，可以保護蛋白多糖的核心蛋白，使其免受多種蛋白酶的降解，同時在關節內抗壓載荷,在膝關節骨性關節炎的病情進展中發揮重要作用。有研究表明，骨性關節炎患者的關節滑液中透明質酸的分子量及濃度均降低，關節液的粘彈性下降。

透明質酸關節內注射治療骨性關節炎的機製為

1、分子化學屏障，化學保護和生物機械保護作用，作為外源性的粘彈性補充劑，提高滑液透明質酸含量，以不同形式在關節腔內軟骨和滑膜等組織表面聚積，發揮潤滑功能，緩解關節應力作用，保護關節內結構；重新恢復已破壞的生理屏障，限制關節腔內炎性介質擴散，對淋巴細胞遊走有明顯的抑制作用，有效清除自由基、保護軟骨細胞免受降解酶、化學製劑和毒素的影響。在上述保護作用的基礎上，為軟骨代謝提供良好外環境，增加內源性透明質酸、硫酸軟骨素和糖蛋白的合成，有利於關節軟骨的營養和修復。

2、透明質酸的粘彈性可穩定痛覺感受器膜降低痛覺敏感性，阻止炎症介質擴散。減少化學物質對痛覺感受器的刺激，故可緩解關節疼痛。

3、由於疼痛緩解，膝關節活動增加，促進了關節液的迴流與更新，使堆積的炎症遞質，代謝產物及碎屑等得以清除，改善了膝關節內環境，緩解和阻斷關節局部病變的惡性循環。

1974年Peyron等[1]首次提出並應用向關節腔內注射外源性的透明質酸用於治療關節炎，並取得了良好的療效。1997年美國食品和藥物管理局（FDA）批准關節內透明質酸注射液用於骨關節炎的臨床治療，作為一種有效的治療骨關節炎的手段。

根據2011年9月，國家食品藥品監督管理局修訂的質量標準，用於臨床治療的透明質酸鈉的分子量應為60萬~ 150萬道爾頓。目前國內市場已有的產品較多，包括日本進口的Artz（阿爾治）、美國進口的Synvisc（欣維可），及國內的Sofast（施沛特）和3H玻璃酸鈉等，其製劑規格分別為25mg/2.5ml、16mg/2ml、20mg/2ml、20mg/2ml。每次關節內注射劑量為1支單位，每周注射1次，3~5周為一個療程（欣 維可3周為一個療程）；如病情需要仍適合透明質酸治療，一般可6~12個月後可重複治療[2]。

然而，透明質酸的療效真如預期嗎？

為了評估成年膝骨關節炎患者進行關節內注射透明質酸的療效和風險，瑞士貝恩大學醫院社會和預防醫學專業的研究人員進行了臨床試驗的薈萃分析[3]。研究人員搜集了Medline（1966年~2012年1月）、EMBASE（1980年~2012年1月）、對照臨床試驗循證醫學註冊系統（1970年~2012年1月）和其他資源的數據，選擇的均為隨機對照臨床試驗，這些試驗的目的均是比較關節內注射透明質酸和安慰劑或不進行干預治療骨關節炎的療效。主要研究終點是疼痛強度和發熱程度，次要終點包括關節功能和嚴重不良事件。

6個臨床試驗（811名患者）結果表明關節內注射透明質酸可以改善病情，但沒有明顯的統計學意義，同時還會增加註射部位發紅的風險。14個臨床試驗（3667名患者）顯示關節內注射透明質酸增加嚴重不良事件的風險。需要強調的是這些臨床試驗質量很低，安全性數據經常不記錄。

研究人員共納入了89個臨床試驗，包括12667名成年患者，其中68個臨床試驗為安慰劑對照，40個臨床試驗隨訪時間超過3個月，22個臨床試驗用了交聯透明質酸。

該分析表明有71個臨床試驗（9617名患者）顯示關節內注射透明質酸可以適當降低疼痛，有效尺度-0.37。但是需要強調的是，試驗規模、雙盲結果評估和出版狀態都與有效性尺度有關。5個未發表的臨床試驗（1149名患者）效果欠佳，有效尺度-0.03；18個大規模的臨床試驗雙盲結果評估（5094名患者）效果也不明確，有效尺度-0.11。

波士頓大學、美國臨床流行病學研究中心的研究人員在多年前也進行過類似的臨床試驗薈萃分析[4]，搜集了MEDLINE（1966至2003年2月）和Cochrane註冊的比較關節內注射透明質酸和安慰劑療效的臨床試驗，納入分析集的試驗，其結果判定至少有1項需關於疼痛的指標。文獻包括發表或未發表的，英語和非英語，單或雙盲，隨機對照試驗。對於每一個試驗，使用隨機效應模型，Cochrane Q檢驗評估異質性，Egger檢驗評估發表偏倚，計算的關節內注射透明質酸的有效尺度（小尺度，0.2-0.5；大尺度，1.0-1.8，相當於一個全膝關節置換術）。

該項分析顯示，在膝骨關節炎患者中，關節內注射透明質酸對臨床癥狀的緩解益處不大，發表偏倚的存在使這種影響被高估。

研究與共納入了22項臨床試驗，脫落率為12.4%。關節內注射透明質酸的總體有效尺度為0.32（95%可信區間[CI]，0.17-0.47）。各研究存在顯著異質性（P＜0.01），兩個試驗採用高分子量透明質酸注射，有效尺度超過1.5，離群值異常。而採用相同的化合物的第三個試驗，有效尺度幾乎為零。當以上3個試驗被排除分析集後，納入分析的臨床試驗不再具有異質性（P =0.58），但是透明質酸的有效尺度減少至0.19（95% 可信區間CI，0.10-0.27）。同時，兩篇未發表的試驗透明質酸的有效尺度為0.07（95%可信區間，0.15至0.28）。

新版《膝關節骨關節炎循證醫學指南》建議

美國骨科醫師協會AAOS《膝關節骨關節炎循證醫學指南》（第二版），即2013版，與2008版最大的區別在於不支持使用粘度補充劑治療膝關節骨關節炎。2008版中認為透明質酸治療療效不確定，新版則強烈不建議使用透明質酸（第9條推薦），這也是AAOS為如此快速更新臨床治療指南的原因。

推薦9

對於癥狀性膝關節骨關節炎患者，我們不建議使用透明質酸。

推薦等級：儘管沒有進行有害性分析，本指南仍然強烈推薦。

含義：除非出現一個明確且令人信服的替代方案，臨床醫生應遵循該項建議。

AAOS認為，儘管很多研究表明，與對照組相比，使用高分子量透明質酸治療OA的效果有統計學差異，但該差異達不到最小臨床意義變化值（MCII）標準，因此不具有臨床差異。AAOS認為最小臨床意義變化值是評估這類研究的最佳方法，因此分析了14篇採用最小臨床意義變化值來衡量粘度補充治療法的高、中質量研究，均未發現該治療方法具有臨床顯著性差異。

·37項以疼痛為指標的安慰劑研究中，12項研究的透明質酸組疼痛評分明顯改善。但是由於缺乏盲法，或者過多的納入女性患者，使得實驗組的觀察效應更為顯著。

·16項以疼痛為指標的對照組研究中，7項研究透明質酸組評分相比對照組有統計學上的改善，但是臨床上不具備十分重要的意義。

·8個以WOMAC評分為終點指標的研究中，僅一項研究的透明質酸組評分顯著低於對照組，但是仍無臨床意義。

綜上所述，如同其他系統回顧所強調，不支持粘度補充治療方法的研究較那些支持粘度補充治療方法的研究更難發表，因此關於粘度補充治療法的相關研究有較明顯的發表者偏差。儘管對陽性結果的研究有明顯的發表偏差，但如果以最小臨床意義變化值（MCII）為標準的話，目前研究仍不能表明關節腔內注射透明質酸臨床有效。

在沒有一個令人信服，且符合臨床循證醫學原則的進一步研究出現前，鑒於關節內注射透明質酸對臨床癥狀的緩解益處不大，還會增加嚴重不良事件的風險，應謹慎採用黏彈性補充療法。

參考文獻

1、Peyron JG, Balazs EA. Preliminary clinical assessment of Na-hyaluronate injection into human arthritic joints. Pathol Biol (Paris), 1974,22 (8):731-736.

2、李箭, 李棋. 玻璃酸鈉在骨關節炎治療中的應用專家共識(2012年版)[J]. 中國醫學前沿雜誌：電子版, 2012, 4(11):1-7.

3、Rutjes A W S, Peter J, Costa B R D, et al. Viscosupplementationfor osteoarthritis of the knee: a systematic review and meta-analysis.[J].Annals of Internal Medicine, 2012, 157(3):1410–1418.

4、Grace H, Lo, Michael, LaValley, Timothy, McAlindon, et al.Intra-articular Hyaluronic Acid in Treatment of Knee Osteoarthritis: AMeta-analysis[J]. Jama, 2003, 290(23):3115-3121.