抗生素耐藥性及防控

【摘要】 目的 綜述抗生素的使用現狀、耐藥性的出現與發展、抗生素耐藥性的發展與傳播、抗生素耐藥性的機制以及對抗生素耐藥性的防控。方法 檢索國內外相關研究報道並進行歸納綜述，旨在說明抗生素耐藥性的情況以便採取相應措施克服細菌耐藥性的威脅，以便提高人類的生存、生活質量。

【關鍵詞】 抗生素；耐藥性；防控

【abstract】 objective the summary the use of antibiotic present situation, the drug resistance appearance,the development and the dissemination, the antibiotic drug resistance mechanism as well as drug resistance guard against to the antibiotic controls. methods retrieval the domestic and foreign correlation research to report and carries on the induction to summarize, is for the purpose of explaining the antibiotic drug resistance situation in order to takes the corresponding measure to overcome the bacterium drug resistance threat,so we can enhance humanity survival and the quality of life.

【key words】 antibiotic; drug resistance; prevention and control

抗生素是人類20世紀最大的發現之一，自40年代第一個抗生素—青黴素應用於臨床上以來，人類又大量開發了多種抗菌藥物，到目前已從自然界獲得了4000餘種抗生素，迄今為止，不存在對抗生素完全無耐藥性的細菌，也不存在對抗生素完全敏感的細菌［1］。耐藥性病原體的增多，特別是多重耐藥性病原體的增多使人類面臨耐葯菌感染的威脅。

我國是世界上濫用抗生素最為嚴重的國家之一,耐葯菌引起的醫院感染人數,已佔到住院感染患者總人數的30 %左右。臨床分離的一些細菌如大腸埃希菌對環丙沙星耐藥性已居世界首位。因此,有專家預言,我國有可能率先進入「後抗生素時代」,亦即回到抗生素髮現之前的時代［2］。

1 我國抗生素的使用現狀

我國醫院幾乎每一個科室，每一個專業的醫生都在使用抗生素，且使用率非常高。在醫院裡抗生素的使用佔總量的30%～50％，住院患者抗菌藥物使用率高達80% ,廣譜抗菌葯和聯合使用二種以上抗菌葯佔58% , 遠遠高於30%的國際水平［3］。除了醫院，老百姓的家裡都會有抗生素存在，藥店里的很大一部分也是抗生素，種種跡象表明抗生素濫用已成為我們不可迴避的問題，因此迫切需要對此進行嚴格的、科學的指導管理，使抗生素的使用合理化。

2 耐藥性的出現、發展與傳播

耐葯菌的耐藥性是指，當長期應用或接受抗生素或其他抗生化學藥劑時，本來敏感的細菌多數被殺滅，而少數菌株可因基因突變、耐葯質粒的產生等而生存，並大量繁殖，從而對某種或某類抗生素產生部分或完全的耐藥性，也稱之為獲得性耐藥性（acquired resistance）。而一些細菌對某些抗生藥物天然不敏感，即天然耐藥性，也稱固有耐藥性（intrinsic resistance）。目前認為獲得性耐藥性是微生物產生耐藥性的主要原因，這是我們人類長期使用抗生素和不合理使用抗生藥物的直接後果［4］。

2.1 耐藥性的出現與發展 細菌的耐藥性和耐葯菌感染是21世紀感染領域面臨的巨大挑戰。青黴素從1939年起大批量生產，1943年就有耐葯菌出現，1995年約有90%的金黃色葡萄球菌對青黴素和其他內醯胺類抗生素耐葯。世界有1/3人口攜帶結核分枝桿菌，有5000萬人攜帶耐葯菌。近年來在社區感染中細菌耐藥性也有增加趨勢，如對人的生命造成威脅的3種細菌：類腸球菌、結核分枝桿菌和銅綠假單胞菌，對臨床上應用的100多種抗生素均顯示不同程度的抗性。此外多重耐葯結核分枝桿菌在艾滋病患者或非艾滋病患者中均呈上升趨勢。

儘管近年國內許多學者對臨床耐藥性問題進行了大量的研究和報道，據國內細菌耐藥性檢測數據表明目前臨床細菌耐藥性仍呈上升趨勢［5］，如2002年國家細菌耐藥性監測網8個省、市、自治區的57家三級甲等醫院共收集患者首次分離耐葯菌株40379株中，大腸埃希菌、綠膿假單胞菌、肺炎克雷伯菌、金黃色葡萄球菌和表皮葡萄球菌是最常見菌;甲氧西林耐葯金黃色葡萄球菌（mrsa）和甲氧西林耐葯的凝固酶陰性的葡萄球菌（mrcns）對臨床常用抗菌藥物的耐葯率明顯高於甲氧西林敏感金黃色葡萄球菌（mssa）和甲氧西林敏感的凝固酶陰性葡萄球菌（mscns） ;屎腸球菌對青黴素、氨苄西林及高濃度慶大黴素和鏈黴素的耐藥性率明顯高於糞腸球菌；24.8%的肺炎鏈球菌對青黴素耐葯；腸桿菌科對亞胺培南和美洛培南的耐葯率最低；產超廣譜內醯胺酶（esbls）的大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌株的檢出率分別為18.2%和22.6%；除大腸埃希菌外，環丙沙星和左氧氟沙星對其他腸桿菌科細菌的耐葯率均低於30%（0～29.7%）；綠膿假單胞菌對亞胺培南和美洛培南的耐葯率分別是19.1%和15.2%。 2004年上海地區［6］14所醫院臨床分離株中耐甲氧西林金葡菌和凝固酶陰性葡萄球菌的檢出率分別占上述菌種的64.3%和82.9%。而2000年則為62.7%和76.9%。耐青黴素肺炎球菌在兒童分離株中的檢出率為70.1%，而2000年則為30.9%。

近年來臨床上發現的耐葯細菌的變遷又以下6個主要表現［1］：（1）耐甲氧西林的mrsa感染率增高；（2）凝固酶陰性葡萄球菌（cns）引起感染增多；（3）耐青黴素肺炎球菌（prp）在世界傳播；（4）出現耐萬古黴素腸球菌（vre）感染；（5）耐青黴素和耐頭孢菌素的草綠色鏈球菌（prs）的出現；（6）產生超廣譜β－內醯胺酶（esbl）耐葯細菌變異。

2.2 耐藥性的傳播 抗生素的廣泛應用改變了人類與細菌之間的微妙平衡。細菌增殖非常迅速，細菌產生的變異也是能傳遞的，其耐葯基因可通過內含子、轉座子進入質粒並由此轉移至不同的菌種中（種屬內或種屬間），即細菌進行dna交換［7］。基因交換可能發生在土壤內，也可能發生在人類或動物的腸道內。

1959年醫務人員已開始認識到在志賀菌中發現的耐葯菌可通過質粒轉移至大腸埃希菌中［8］表明耐葯不僅存在於致病菌中，也可存在於共生菌中，而且在食物、環境和動物中均可發現它們。由於過多的使用抗生素，誘導細菌變異而產生耐藥性，耐藥性基因的轉移又可促使耐藥性在細胞間傳播，因而耐藥性基因可以在醫院內傳播，也可由醫院傳播至地區，可從一個地區傳到另一個地區，一個國家傳到另一個國家，從而造成全球性的、世紀性的嚴重問題，而對全體公眾的健康構成威脅。

3 抗生素耐葯菌增多的原因

3.1 人類大量使用抗生素 抗生素的不規範使用，一個方面是引起細菌耐葯，而且細菌耐葯產生的速度遠遠快於我們新葯開發的速度。另一方面，抗生素也是藥物，進入人體以後發揮治療效果的同時也會引起很多的不良反應。

20世紀末學者們已經注意到微生物因繼續與抗生素如青黴素、氯黴素相接觸而獲得耐藥性，不僅單純為耐藥性地提高，主要是使抗生素完全失效。這種耐藥性的產生有兩種解釋：（1）抗生素選擇性使用將耐藥性低的細菌消滅後（或敏感菌被抗生素選擇性作用殺死後）留下的就只有耐藥性強的耐葯菌；（2）抗生素對病原體產生誘導變異，令dna等遺傳物質發生化學變化而產生耐藥性。目前認為主要是抗生素刺激產生耐藥性，選擇作用是次要的。由抗生素刺激產生的誘導變異可遺傳給後代，其遺傳程度決定於作用的強度和代數，如果抗生素刺激的代數較少，往往是不遺傳的，刺激的代數越多便可以往下遺傳。剛形成的遺傳並不很穩定，當刺激條件不存在時往往就很快消失，但是當刺激的代數增多到一定時候後，即使刺激條件不存在新產生的變異仍可以在較長的時間內保存下來而不致消失。

3.2 抗菌藥物的不合理應用

3.2.1 抗菌藥物的用法及用量不合理 臨床上較常見的以青黴素類、頭孢菌素類（頭孢曲松鈉除外），大部分是1次/d給藥方法,這種給藥方法是不正確的。β-內醯胺類抗生素為繁殖殺菌葯,除少數品種外,大多半衰期短,靜滴後血葯濃度下降很快,較難維持有效血葯濃度,若採用1次/d靜滴,每次2～3h ,使致病菌每天有很長一段時間不接觸抗菌藥物,繼續得到繁殖,而成熟的細菌,β-內醯胺類藥物又不易將其殺滅,結果使有效的抗生素未能發揮應有的療效,既達不到治療目的,還易產生細菌耐葯,客觀上造成浪費。抗生素控制感染的關鍵在於感染部位達到有效的抗菌濃度,如氯唑西林治療金黃色葡萄球菌感染,日劑量6g加1000ml液體中1次/d靜滴,與每次2g加100ml液體中3次/d間歇給葯,二種方法藥量相同,給葯濃度分別為:6mg/ml、20mg/ml,相差3.3倍。後一種方法每日有3次血峰濃度,充分發揮了繁殖期殺菌的優勢［9］。

近年來,基於對抗菌藥物投藥間隔時間的研究,臨床上將抗微生物藥物分為"時間依賴性"和"濃度依賴性"二大類。前者主要包括除頭孢曲松外的β-內醯胺類抗生素,其殺菌效果主要取決於血與組織中藥物濃度超過最低抑菌濃度（mic）的時間,一般將該藥物的每天劑量分次給予;後者主要包括氨基糖苷類抗生素及頭孢曲松,其殺菌效果主要取決於最高血葯濃度,一般將其每天劑量1 次給予,不但療效較分次給予好,且副作用少［10］。氨基糖苷類藥物的cmax與其對病原菌的mic之比為8～10倍時,臨床有效率可達90%,對於大多數氨基糖苷類藥物只有將日劑量集中一次使用,才有可能達到較理想的cmax/ mic ,日劑量1次與分2次使用相比,療效不變或有所增加,且某些耳、腎毒性顯著減少。將氨基糖甙類適當減量,每日1次與β-內醯胺類伍用來治療難治性感染,不失為一種明智的用藥選擇［11］。

3.2.2 無適應證、針對性不強用藥 手術前預防用抗生素,最佳預防用藥是頭孢菌素類（第一、二代尤佳） ,因頭孢菌素是殺菌劑,毒性低,易於耐受,變態反應發生率低於青黴素,對行肝、膽管、膽囊手術者,常見病原菌為金黃色葡萄球菌、糞鏈球菌、腸桿菌、厭氧菌,預防用藥可術前30～60min ,快速靜脈輸注先鋒ⅴ或頭孢呋辛,因二者半衰期約1.8h ,對金黃色葡萄球菌pae 1. 2～4.5h。我院外科系統不分手術大小、性質等,均以抗菌藥物「預防」感染,而且大部分是二聯使用,不能嚴格掌握抗菌藥物的適應證,如闌尾炎手術（無穿孔） 術後直接用頭孢三嗪預防感染,用藥起點太高,作為預防用藥第一代頭孢菌素即可。作為手術預防用藥只有當手術後感染常見或手術後可能發生特殊嚴重感染時才採用。一般認為手術需時間較短者,儘可能不用藥,需時間較長、污染機會大者,可術前1h給葯1 次,術後按具體情況加用2～3次,已有感染者則按治療方案用藥。

3.2.3 頻繁更換抗生素 頻繁換藥,將使各種抗生素維持有效血葯濃度時間過短,低於有效血葯濃度的時間過長,一般藥物欲達有效血葯濃度約需4～5個半衰期, 並相對穩定於一定水平,才能發揮療效,抗菌藥物更應注意血葯濃度,如果更換頻繁,藥物無法達到有效血葯濃度,反使細菌容易產生耐藥性。

3.2.4 不合理的抗菌藥物聯用 一般認為，聯合用藥僅用於病因不明的嚴重感染，或單一種葯不能控制的嚴重感染，防止二重感染或需長期使用而細菌產生耐葯者，而且以二聯用藥為宜［12］。但是在實際的聯用過程中卻存在著方法和適應證的不合理性，如（1）青黴素+ 羅紅霉素:繁殖期殺菌劑與速效抑菌劑作用呈藥理性拮抗,不宜聯用。因為青黴素對正在繁殖的細菌具有強大的殺菌作用,對已合成細胞壁靜止期的細菌則無作用。羅紅霉素可使細菌生長迅速受到抑制,細菌停止生長繁殖後,就不再合成細胞壁,使繁殖期殺菌劑失去了作用部位,從而也就失去了殺菌能力。同樣機制青黴素與氯黴素、林可黴素類等抑菌劑聯用,亦將產生藥理性拮抗。近年來,國內外在社區獲得性肺炎（cap）經驗性治療中都提倡β- 內醯胺類與大環內酯類聯合,以擴展對常見病原體的覆蓋面,β-內醯胺類藥物不能治療非典型病原體（肺炎支原體、衣原體、軍團菌）感染,在cap中非典型病原體,特別是肺炎衣原體無論是作為單一病原體感染,還是與主要細菌性病原體如肺炎鏈球菌作為複合感染遠較過去調查為高。臨床的經驗總結說明二者聯合應用有助於改善預後,並建議在給葯順序上先給殺菌劑,再給抑菌劑,不失為臨床上的一種妥善之策。

（2）青黴素+ 氨苄青黴素:二葯聯用不合理,因為二葯均為青黴素類,氨苄青黴素在青黴素的基礎上抗菌譜雖有所擴大,對革蘭陰性桿菌的作用強於青黴素,但他們都不耐酶,對耐葯金葡菌無效。二葯合用並不能增加抗菌活性,但對神經精神系統有直接刺激,可引起肌肉痙攣、抽搐,嚴重者可致昏迷,且二葯聯用易引起交叉耐葯、二重感染和變態反應。

（3）聯合應用時未考慮藥物的毒副作用和劑量個體化。有1例患者,88 歲,診斷為消化道穿孔並發腹膜炎、感染性休克。患者入院後給予頭孢唑啉鈉5.0g，慶大黴素20萬u、西米替丁0.6g，5%碳酸氫鈉150ml靜滴。上述藥物使用不合理,頭孢唑啉鈉與慶大黴素合用,二者均有腎毒性,合用後有協同作用,碳酸氫鈉為鹼性藥物,使慶大黴素的抗菌效力增強,同時副作用增加。再者,慶大黴素與西米替丁均有肌神經阻斷作用,合用可引起呼吸抑制,危及患者生命［13］。

3.2.5 未及時參考葯敏實驗結果,合理選擇抗菌藥物 在早期診斷時,應及時做細菌培養和葯敏實驗,參考其結果合理選擇抗菌藥物,減少細菌的耐藥性。行細菌培養與葯敏實驗檢查是合理使用抗菌藥物的先決條件。

3.3 對動物濫用抗生素 抗生素的不合理使用與細菌的耐藥性固然相關，如在農牧業中大量使用抗生素作為動植物防病、促生長劑等都促進細菌耐葯的流行。有報道如大閘蟹在飼養的過程中投放了大量抗生素，使蟹體內產生了抗體，又進一步使用了更為強力的抗生素，這些抗生素通過食物鏈進入人體並可對人體造成危害如變態反應，使用氯黴素可導致造血功能受破壞等；也會隨家禽的排泄物進入農田、農作物，這將會使大腸埃希菌等自然界廣泛存在的微生物產生耐藥性，也可令一些人畜共患的致病微生物產生耐藥性，並直接傳給人類。目前我國對在動植物中應用抗生素尚無完善的法規，因此在動植物中濫用抗生素而從多種途徑危害人類也是勿庸置疑的。

4 抗生素耐藥性的機制

4.1 細菌的耐葯機制［14］ 細菌的耐葯機制是複雜的，因抗生素的種類不同而異。一般來源於多種途徑,如藥物作用靶位被修飾,藥物被酶學失活,或同時伴有細菌外膜通透減少和外排泵出增強而使細菌內藥物減少。臨床菌株耐葯往往有多種機制參與,一旦發生,能產生大量的子代耐葯株。現具體介紹如下。

4.1.1 抗菌壓力下的選擇作用 　　抗菌藥物的大量應用和不斷升級,破壞了機體內外的微生態環境。對某種抗菌藥物固有耐葯的菌株被選擇出來成為優勢菌株。如腸球菌在20 年前僅作為條件致病菌,僅使免疫力低下的宿主致病;近年來由於廣泛應用氟喹諾酮類藥物和3代頭孢菌素,使對這些藥物天然耐葯的腸球菌被選擇出來成為重要的病原菌。在icu 中,鮑曼不動桿菌和嗜麥芽窄食單胞菌分離率明顯增高,鮑曼不動桿菌常與機械通氣相關性肺炎有關,為多重耐葯致病菌,僅碳青黴烯類、米諾環素等有限藥物可供使用。嗜麥芽窄食單胞菌幾乎對復方新諾明以外的全部抗菌藥物耐葯,這些可能與廣譜抗菌藥物和碳青黴烯類藥物過度使用有關。

4.1.2 基因突變 dna 複製糾錯失敗可引起基因突變，其可導致抗生素靶位改變、外排泵系統上調或下調、藥物攝取途徑（孔道蛋白） 丟失,調控基因的突變可影響耐葯基因的表達。如3 %的脆弱類桿菌攜帶碳青黴烯酶基因ccra（cfia） ,但只有在結構基因上游獲得插入序列（ is） 後耐葯基因才表達,產生碳青黴烯酶。

（1）高突變性：傳統認為使用抗生素並非引起新的基因突變,僅易於選擇出已變異的耐葯株。然而近年發現當細菌的dna 錯配一修復系統失活或被封閉時,可產生稱為「高突變子」（ hypermutators） 的菌株。高突變子比野生株的突變頻率高200 倍以上,經突變後更易被首次使用的抗菌藥物選擇,成為耐葯株,繼之對以後使用的其他抗菌藥物進一步耐葯。細菌的高突變性還可通過sos系統的誘導暫時出現。sos 系統是細菌在窘迫環境壓力下,自身的dna 多聚酶表達改變,使細菌的拷貝數減少,可見停止生長或生長緩慢的細菌突變表型。oliver等［15］證實氟喹諾酮類介導的sos 系統誘導連同高突變性更易於多重突變子的出現。

（2）廣譜外排泵系統　革蘭陰性（g-）菌包括腸桿菌科和非發酵菌的廣譜外排泵系統可排出兩性底物（親水組分或疏水組分） ,以保持結構正常。這些具有「清潔」作用的外排泵分布廣,活性廣。當銅綠假單胞菌的調控基因mexr 發生突變,可上調外排泵mexab2oprm 孔道蛋白的外排作用,提高了β-內醯胺類（除依米配能） 、氟喹諾酮類、四環素類、氯黴素、大環內酯類等多種抗菌藥物的mic ,還影響對不同消毒劑、有機溶劑、萘醌類感測介導物、高絲氨酸乳糖等的耐受性。mexab2oprm外排泵系統在銅綠假單胞菌野生株中有一定程度的表達,使之保持較低的外膜滲透性;而高表達株對上述底物的耐藥性增強。

（3）與抗菌藥物應用相關的突變耐葯　細菌的突變耐葯可能與菌種有關,也可能與藥物的種類有關。如喹諾酮類藥物早期引入後,發現葡萄球菌的耐葯與nora 介導的外排泵高表達有關,nora 基因的上游調控區有突變出現。三代頭孢菌素由於其強大的抗g-菌活性和對β-內醯胺酶的穩定性,自上世紀80 年代進入臨床使用以來,是治療腸桿菌屬、沙雷菌屬和枸櫞酸桿菌屬感染最有效的藥物之一,以後發現部分菌株的耐葯是由於染色體ampc 類β-內醯胺酶的活性被誘導,使藥物失效。近年來發現脫阻遏ampc類β-內醯胺酶的菌株,無論有無藥物誘導,都高產ampc 類β-內醯胺酶。其ampc 基因的調控基因突變,使ampc 類β-內醯胺酶呈組成型表達,突變株的發生頻率為10-5～10-7 。臨床發現［16］的耐利奈唑胺（linezolid） 腸球菌株是由於藥物的結合位點23s rrna 的v 功能區被修飾;在體外實驗中很難獲得此耐葯株,因為編碼基因有多拷貝,出現耐葯需要1 個以上的拷貝被修飾;而在體內耐利奈唑胺菌株容易被選擇,尤其在那些需要長期治療、抗菌藥物難以到達部位和藥物劑量不足的感染中可發現耐葯株。

4.1.3 dna 轉移所致的獲得性耐葯 dna 轉移不僅引起獲得性耐葯,還可引發耐藥性的播散。

（1）質粒、轉座子和整合子：抗生素使用以來,已發現質粒是捕獲或播散耐葯基因的最佳載體，如質粒介導的shv 型β-內醯胺酶來源於肺炎克雷伯菌染色體β-內醯胺酶基因大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌出現的質粒源於ampcβ-內醯胺酶基因,是從弗氏枸櫞酸桿菌、陰溝腸桿菌、哈夫尼亞桿菌等細菌的染色體中逃逸的;有些轉座子還可直接在菌株間轉移,革蘭陽性（ g+ ） 菌可常見此現象。整合子是天然的重組系統,常見於g-菌,尤其在質粒和轉座子內。整合子獨特的結構即單一的啟動子下游聚集多種耐葯決定簇,使其有收集、播散、表達耐葯基因的能力。整合子對磺胺（sul1）和鏈黴素（aada3） 耐葯基因的播散尤為重要,且也攜帶oxa , pse ,vim , imp 等β-內醯胺酶基因和多種氨基糖苷修飾酶基因。

（2）嵌和基因：有些菌種如奈瑟菌屬、嗜血桿菌屬、α2溶血鏈球菌等能從相關的死亡病原菌中吸取並整合dna ,形成嵌和基因。這種機制僅限於某些特異的菌屬。肺炎鏈球菌耐青黴素,流感嗜血桿菌和奈瑟菌產生β-內醯胺酶而使氨苄青黴素或青黴素耐葯,都與嵌和基因形成及基因突變有關［17］。

4.2 抗生素耐葯的生化機制 基因突變使細菌產生耐藥性內因，但是突變基因本身並不直接表現耐藥性狀，而是通過生化機制呈現耐藥性。病原性細菌外膜通透性降低，阻礙抗生素進入細菌內的靶位，即改變細菌外膜蛋白，減少對抗生素的吸收，而通透性突變的現象通常產生的只是低水平的耐葯。細菌主動外排系統也能因外排故障促使抗生素耐葯；細菌產酶改變抗生素的結構和細菌的基因突變引起靶酶結構改變，是抗生素另一種耐葯機制。現在分別介紹如下［17］。

4.2.1 細菌產生滅活抗生素的酶 滅活酶可以分為水解酶和合成酶。水解酶如β-內醯胺酶，能使青黴素類和頭孢菌素類抗生素的β-內醯胺環水解裂開而滅活；合成酶又稱鈍化酶，多數對氨基苷類抗生素耐葯的革蘭陰性桿菌能產生經質粒介導的此種酶。

4.2.2 細菌改變抗生素原始作用靶位的構型 細菌改變抗生素原始作用靶位的構型，使之不能識別。如鏈黴素耐葯菌株的核蛋白體30s亞基上的鏈黴素作用靶位p10蛋白質發生了構象變化，使鏈黴素不能與之結合而產生耐葯。

4.2.3 獲得分子泵，將抗生素泵出 細菌為阻止抗生素進入細胞可將抗生素快速泵出，其泵出速度比流入速度更快。如細菌對四環素的耐葯機制就是這種耗能的轉運泵增加外流實現的。

4.2.4 降低細胞壁的通透性，使抗生素不能進入細菌 如銅綠甲單孢菌和其他革蘭陰性桿菌細胞壁水孔或外膜非特異性通道功能的改變而造成對某些廣譜青黴素類抗生素、頭孢菌素類抗生素的耐葯。

4.2.5 產生新的靶蛋白 細菌能產生抵抗抗生素抑制作用的替代性靶蛋白，同時繼續產生易感性靶蛋白，使抗生素的作用繞道而過從而細菌得以倖存。如耐甲氧西林的金葡菌可額外產生替代性的青黴素結合蛋白（pbp2a）替代的易感性pbps的一些功能，使mrsa對幾乎所有的β-內醯胺類抗生素都耐葯。

5 抗生素耐藥性的防控

嚴格依照抗生素的應用原則用藥是應對抗生素耐藥性的根本。據感染病原菌特點及細菌葯敏結果選用藥物葯敏試驗雖是體外試驗,但它是作為預測抗生素對細菌是否有效的指標,能為臨床醫生合理選用抗生素提供客觀依據。因此,重視病原學檢查, 依據葯敏結果合理選用抗生素是減少耐葯菌株產生和減少藥物浪費及盲目使用抗生素最為科學的方法［18］。根據葯敏試驗結果選擇恰當的藥物,被推薦為合理用藥的重要指征之一［19］。不同種類病原菌所致感染,抗菌藥物選用不同, 同種病原菌的不同菌株對藥物的敏感或耐葯情況亦相差懸殊, 因此, 一旦細菌感染的臨床診斷確立, 需儘早留取血、尿、痰、膿液等標本送細菌學檢查,以明確病原菌,並根據細菌葯敏結果選擇用藥。體外葯敏結果與臨床療效符合率一般為70%～80%［20～22］。有報道用抗生素治療葡萄球菌感染時經體外葯敏證實敏感者治癒率84 % ,耐葯者治癒率僅41 %。因此體外葯敏結果對於臨床治療中選擇用藥和調整用藥劑量均具重要意義。

5.1 合理安全用藥

5.1.1 選擇使用敏感的抗生素 根據引起疾病的致病微生物的種類特點選擇合適的抗生素，在未弄清楚病原菌時，一定不要盲目亂用抗生素。臨床上應重點做好葯敏試驗，根據試驗結果選用細菌高敏的抗生素。如果發現細菌對某類抗生素產生了耐藥性之後，應及時更換作用機制不同的抗生素或選用其他抗菌藥物。

5.1.2 控制抗生素的使用範圍 嚴格控制抗生素用於預防感染，盡量避免在皮膚和黏膜等局部應用抗生素,因為局部用藥可使機體過敏, 一旦全身應用時即可出現嚴重的過敏反應。局部用藥也易導致耐葯菌的產生。用其他藥物能治好的疾病，不要使用抗生素，使用一種抗生素能治好的疾病，不要同時使用多種抗生素，用窄譜抗生素能治好的疾病，不要使用廣譜抗生素。

5.1.3 掌握科學的使用方法 使用抗生素時，開始宜用較大劑量，使血中的藥物儘快達到有效濃度，防止因劑量不足而產生耐受。用藥劑量應以廠家推薦的劑量為準，不能隨意加大或減少。對於一般性的傳染病和感染症，應連續用藥3～5天，直至癥狀消失後再用1～2天，切忌停葯過早、中斷用藥。針對急性傳染病和嚴重感染症，使用抗生素的劑量應適當加大，用藥時間要加長。另外抗生素的預防性應用抗生素一般不作預防用藥, 因為小量反覆用藥一可致敏,二可引起細菌耐葯,為今後治療帶來困難。抗生素的預防性應用僅限於少數情況, 並且最好用殺菌葯,且副作用少或輕微。據統計,目前抗生素用於預防比例較大,約30%～40%［20，23，24］ ,甚至更高,也有報告達70 %以上者。對此,應嚴加控制。

5.1.4 確定合理的用藥方案 如β-內醯胺類抗生素具有時間依賴性殺菌作用，每日1次性靜滴或肌注比較合理；喹諾酮類及氨基糖苷類藥物具有濃度依賴性殺菌作用，在臨床上可採用每日1次的給藥方式。另外，交替使用抗生素或其他抗菌藥物，也是防止細菌產生耐藥性的重要措施。

5.1.5 時辰藥理學和臨床合理用藥 因為同一種藥物、同一劑量在一天中的不同時間服用其療效和毒性可能相差幾倍甚至幾十倍。所以臨床用藥若能依據人體的生物節律和藥物的作用時辰節律來選擇最佳的用藥時間確定給藥方案，即可提高療效減少藥物用量和不良反應的產生，也可以相應的減少藥物對細菌的刺激而減少耐藥性的產生［25］。

5.2 加強對抗生素使用和檢測的管理［26］

5.2.1 建立規範的抗生素管理制度和體系 針對抗生素建立規範的管理制度和體系，嚴格執行和區分處方葯和非處方葯。我國已經規定抗菌藥物必須憑處方配方發葯，不可在一般商店中隨便出售和自我給葯。為促進規範用藥，減少不良反應，我國衛生部已於2004年10月頒布實施《抗菌藥物臨床應用指導原則》。《原則》規定全國各醫療單位必須制訂本單位的抗菌藥物分級使用管理辦法。各醫療單位應制定一旦發生耐葯菌感染流行時的應急方案，如進行流行病學調查、隔離患者、加強消毒隔離措施以及切斷傳播途徑等。

5.2.2 加強培訓和教育 提高醫務人員合理應用抗生素的知識，以及更新有關新葯的信息。重視加強對患者及其家屬的宣傳教育，特別是提高對不合理應用抗生素的不良反應及其危害性的認識。

5.2.3 加強在動植物中抗生素使用的管理 禁止或限制在動植物中使用抗生素或禁止對動植物使用人類應用的抗生素。

5.2.4 建立細菌耐藥性監測網路 檢測抗生素的耐藥性、提供耐藥性的流行和趨勢的資料，並為經驗性治療方案提供依據。耐葯菌另一個危害是可以在不同地區、國家間的人群之間傳播。因此,只有建立地區、國家乃至國際間細菌耐藥性監測網路,才能及時發現並控制耐葯菌的傳播。

5.2.5 改良實驗室診斷 改良實驗室診斷，建立和開展快速的病原學診斷方法。

5.3 尋找抗菌治療新方法

5.3.1 探索新的抗菌治療方法 a、抗生素輪流替用：使細菌在一定時間內與一部分抗生素脫離接觸，使耐葯菌恢復為敏感菌。b、聯合用藥：細菌對單一抗生素自然耐葯變異率為10-8，如果兩種藥物聯合使用，細菌耐葯變異將為10-8×10-8=10-16,在此情況下細菌幾乎不出現耐葯菌。

5.3.2 抗菌疫苗的開發和應用 疫苗是感染性疾病控制的最好手段，目前腦膜炎雙球菌、肺炎雙球菌、金黃色葡萄球菌、銅綠假單孢菌等的疫苗正在努力研製中。

6 結論

針對我國抗生素不合理應用的現狀，分析抗生素濫用的原因及細菌耐藥性產生的機制，揭示了因抗生素廣泛和不合理的應用導致了細菌耐藥性的流行。為此我們應針對此而採取積極有效的措施, 如選擇使用敏感的抗生素，控制抗生素的使用範圍並掌握科學的使用方法，確定合理的用藥方案，結合時辰藥理學和臨床合理用藥等合理安全用藥。

總之，進一步加大濫用抗生素危害的宣傳、發揮葯事管理委員會的管理作用、將抗生素使用的研究作為臨床藥學的任務、嚴格按照抗生素的使用原則等綜合治理抗生素的濫用，進行嚴格的、科學的指導管理，使抗生素的使用合理化最終能有效的控制細菌的耐藥性。為此需要社會各界的關注和努力，以便保障人民的生命安全，提高人類的生存、生活質量。

【參考文獻】

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