成人耐甲氧西林金黃色葡萄球菌肺炎研究進展

2014-09-04 09:02 來源：丁香園 作者：sd3212字體大小 |本文編譯自 Expert Rev Respir Med 雜誌近期在線發布的一篇綜述，文章原作者為來自美國 MedStar 華盛頓醫院中心的 Christian Woods和 Gene Colice 醫生。摘要隨著耐甲氧西林葡萄球菌菌株所致感染的增加，以及機械通氣支持的大量使用（尤其是慢性病患者的大量使用），耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）已成為醫院獲得性肺炎的的一個主要病因。通常而言，社區獲得性 MRSA 肺炎常繼發於流感樣疾病，且多見於年輕患者，但其發病率近年也在上升。對 MRSA 肺炎保持高度警惕，以及儘早使用適當的抗生素是成功治療此類疾病的關鍵因素。但即使是獲得了早期診斷和適當治療的 MRSA 肺炎，其死亡率仍然居高不下。本文將對醫院和社區獲得性 MRSA 肺炎的歷史差異，臨床特點，及其診斷與治療進行一綜述。概述從歷史上看，金黃色葡萄球菌是社區獲得性肺炎（CAP）的一種罕見致病菌，其在所有 CAP 病因中所佔的比例小於 5%，且主要發生於患有流感人群中。而在醫院獲得性肺炎中，金黃色葡萄球菌也是其較為罕見的原因，並以老年患者最為常見。在過去的 25 年中，由 MRSA 引起的葡萄球菌感染比例大幅增加。而 MRSA 肺炎增加的部分原因，則與醫院重症監護病房的實踐變化有關。因為，危重患者（尤其是慢性病患者）延長的機械通氣支持，近年來已經變得非常普遍。據估計，MRSA 在所有醫院獲得性肺炎（HAP）和呼吸機相關性肺炎（VAP）病因中所佔的比例，已經達到了 20~40%。眾所周知，對於與醫療保健機構接觸很少或根本沒有接觸的人群而言，社區獲得性 MRSA（CA-MRSA）是其皮膚和軟組織感染的一種常見原因。儘管傳統的醫院獲得性 MRSA 菌株所包含的葡萄球菌盒式染色體 MEC（SCCmec）為 I-III 型，而 CA-MRSA 多含有 SCC MEC IV 型。CA-MRSA 也被發現含有編碼 Panton-Valentine 殺白細胞素（PVL）的基因，PVL 是一種與組織壞死相關的毒素，可能因多形核白細胞的破壞而形成。2002 年，Gillet 等報告了法國 16 例由 CA-MRSA 引起的 CAP，其分離到的菌株含有 SCCmec IV 和 PVL。與醫院獲得性或呼吸機相關性 MRSA 肺炎不同，該研究中的 CA-MRSA 肺炎多發生在非常年輕，且更為健康的人群；患者往往先出現流感樣癥狀，死亡率很高（63%）。2006 年，Hagman 等報告了在 2003-2004 年的流感季節，來自美國九個州的 17 例 CA-MRSA，其中 15 例是由 MRSA 所引起，而且所有這 15 例患者的分離菌株均攜帶Ⅳ型 SCCmec。在該研究中，患者的中位數年齡為 21 歲；70% 以上無基礎合併疾病；死亡率為 29%。5 例死亡者中，有 4 例為 MRSA 引起的肺炎。無論是在社區還是衛生保健機構中，MRSA 都依然是肺炎患者的一個重要致病原因。Kollef 等曾對 2002 年 1 月至 2004 年 1 月期間，在美國 59 家醫院就診的 4543 例肺炎患者進行了一項調查，這些患者的診斷均經細菌培養證實。結果發現，分別有 8.9%CAP，22.9% 的 HAP，26.5% 醫療保健相關性肺炎（HCAP），以及 14.6% 的 VAP 是由 MRSA 引起。最近的一項研究報告了 2011 年在加拿大 11 家醫院就診的 MRSA 肺炎的流行病學及其預後。結果有 161 例患者被確定為 MRSA 肺炎。其中，45 例（28%）為 CAP，90 例（56%）為 HAP，26 例（16%）為 HCAP，並有 23 例（14%）為 VAP。MRSA HAP 和 MRSA VAP 的平均發生率分別為 0.32/ 萬患者天，和 0.30/ 千呼吸機天。CA-MRSA 與醫院獲得性 MRSA 之間的比較CA-MRSA 和醫院獲得性 MRSA（HA-MRSA）之間有重要的差異（表 1），而且兩者需要通過分子學檢驗來進行鑒別。在脈衝場凝膠電泳檢驗中，大多數的 MRSA 分離菌株屬於傳統的 USA-100 或 USA-200 克隆組。儘管，幾乎所有的 MRSA 分離株都攜帶 mecA 基因（該基因是 SCCmec 的一部分），但 HA-MRSA 菌株往往帶有較大的屬於 I 型，II 型或 III 型的 SCCmec；很少攜帶 PVL 基因；而且其大多數菌株常常對非β內醯胺類抗生素耐葯。與之相反，大多數的 CA-MRSA 菌株在脈衝場凝膠電泳檢驗中屬於 USA-300 克隆組。而且這些菌株傾向於攜帶較小的屬於 IV 型或 V 型的 SCCmec；常常攜帶 PVL 基因；並較少對β- 內醯胺類抗生素耐葯。表 1.CA-MRSA 與 HA-MRSA 的典型特徵項目/分類CA-MRSAHA-MRSA常見的SCCmec類型（克隆）IV型或V型（USA-300）I型，II型或III型（USA-100，USA-200）PVL毒素常見罕見常見受累人群年輕的健康人，流感後患者。老年人，常有潛在疾病，長期暴露於醫療機構。抗菌素耐葯常對β-內醯胺類抗菌素耐葯；對克林黴素和復方新諾明多敏感。常對多種類型的抗菌素耐葯。Huang 等對 2003 年 12 月~2004 年 5 月期間，在一個單一機構內分離到 MRSA 的所有比例進行了一項回顧性分析。發現在 283 例可證實的 MRSA 感染中，有 127 例符合 CA-MRSA 的標準。其中 USA-300 基因型佔到了所有 CA-MRSA 的 87%；而 USA-100 基因型在 HA-MRSA 中所佔的比例最大，達到了 47%。與 HA-MRSA 菌株相比較，CA-MRSA 菌株對克林黴素和環丙沙星敏感的比例更高，其敏感率分別為 96% 對 48%，和 53% 對 14%。這項研究也有助於表明，CA-MRSA 和 HA-MRSA 之間的區別正變得越來越模糊。在該研究中，33% 的 HA-MRSA 菌株屬 USA-300 基因型，而且其中有相當大比例的菌株對非β內醯胺類抗生素耐葯。芝加哥大學醫院在 2004 年 7 月到 2005 年 6 月期間進行的一項研究，進一步探討了 HA-MRSA 和 CA-MRSA 之間在分子方面的關係。結果顯示，在其所診斷出的 616 例 MRSA 感染者中，有 404 例（65.6%）存在符合 HAMRSA 感染標準的危險因素。而且在這 404 例患者的分離菌株中，有 190 例（47%）攜帶有 PVL 基因，並有 166 例（41.1%）對克林黴素敏感。其研究的結論是，患者與衛生保健環境之間的關係，對於預測其 MRSA 的分子特性及耐葯模式價值不大。在由基因型 USA-300 菌株所致典型 HA-MRSA 疾病的發病率方面，許多研究都已報告了相似的增長 比例。在這些研究中，由 USA-300 基因所致醫院感染的發生率多介於 20%~64% 之間。這進一步支持了下面的這一觀點，即：以醫療保健系統的暴露作為預測 MRSA 基因型的單一決定因素，已不再是一個可靠的方法分類。美國疾病控制與預防中心（CDC）對於 CA-MRSA 感染病例的原始定義為：任何門診或住院 48 小時內發病的 MRSA 感染，而且患者沒有已明確的衛生保健相關危險因素，包括發病前一年住在長期護理機構內，血液透析，在細菌培養時存在留置導管或經皮置入裝置，外科手術，或者先前從患者體內分離出 MRSA。由於 USA-300 菌株在 MRSA 感染中發生率的增加，以及 HA-MRSA 菌株在社區中獲得性感染中的存在，CDC 的研究人員於 2006 年又提出了第三類的 MRSA 感染，即：醫療保健相關且社區發病的 MRSA 感染病例，這類病例均滿足 HAMRSA 保健機構暴露方面的定義，但卻是在社區內發病。然而，這個定義的缺陷是，保健機構暴露並不能排除社區環境下的 MRSA 感染。PVL 和 CA-MRSAVan de Velde 於 1894 年首先報告了 PVL。Panton 則於 1932 年證實了 PVL 和皮膚軟組織感染（SSTI）之間的關聯。在上世紀 90 年代初 CA-MRSA 出現之前，人們普遍認為金黃色葡萄球菌分離株中編碼 PVL 的基因存在率不足 5%。Holmes 等的一項研究發現，在 2002 年因流行病學目的而送達英國金黃色葡萄球菌參考單元的分離菌株中，有 1.6% 菌株是 PVL 基因位點陽性；而從不同類型葡萄球菌感染患者中分離到的金黃色葡萄球菌，其 PVL 陽性率為 4.9%。由於 CA-MRSA 的發現，一些研究已將 PVL 基因的攜帶與 CA-MRSA 引起的感染聯繫了起來。在這些研究中，CA-MRSA 的 PVL 基因攜帶率介於 33%~100% 之間。Diep 等研究了從美國舊金山灣地區住院和門診患者臨床標本中分離到的六組金黃色葡萄球菌菌株。他們發現，在所有 671 株臨床分離株中，PVL 基因的攜帶百分比很高。其中，來自被監禁囚犯 MRSA 菌株的攜帶率高達 70%；而在外科臨床專業門診之外治療的 SSTI 患者的 MRSA 分離菌株，其 PVL 基因的攜帶率也達到了 69%。另一項研究對 2000 年來自美國明尼蘇達州 12 家實驗室的 11000 例 MRSA 感染分離菌株進行了分析，結果發現 77% 的 CA-MRSA 感染患者的分離株是 PVL 陽性；而在引起 HA-MRSA 感染的分離株中，只有 4% 的菌株是 PVL 陽性。PVL 能夠溶解人類嗜中性粒細胞的細胞膜。也有證據表明其夠抑制線粒體所致的細胞凋亡。在美國，PVL 基因在引起 SSTI 和壞死性肺炎等侵襲性疾病的 CAMRSA 菌株中的檢出率已經很高。但 PVL 陽性菌株的檢出率在全球範圍內並不一致。究竟是 PVL 可以增加菌株的毒力，還是其僅僅是菌株其他毒力因子的一個標誌，這是一個很難回答的問題。一些試圖回答這個問題的研究給出混合的結果。voyich 等的研究使用小鼠膿毒症和膿腫感染模型，比較了 PVL 陽性和 PVL 陰性 CA-MRSA 菌株的毒力。研究結果發現，PVL 陽性和陰性菌株的毒力相當。在吞噬作用發生後，兩種菌株對人類嗜中性粒細胞的溶解能力，以及菌株的存活能力也相似。同樣，Wardenburg 等的研究也發現，PVL 陽性與否，對其所致金黃色葡萄球菌肺炎的病死率沒有影響。在嚙齒目動物模型中，接種 USA-300 菌株或 PVL 基因敲除菌株後動物的肺炎或皮膚膿腫發病狀況沒有區別。相反，Labandeira-Rey 等的研究表明，直接接種純化的 PVL，以及使用噬菌體編碼 PVL 補全的 PVL 陰性菌株感染，均可引起小鼠的壞死性肺炎。這些研究之所以會出現不同的結果，有人提出了以下幾種可能的原因。即：① PVL 對人類嗜中性粒細胞的毒性可能要大於對小鼠中性粒細胞的毒性。②PVL 的致病性可能與個別菌株產生毒素的量有關。③研究使用的動物模型不同，可能也是造成其研究結果不同的部分原因。MRSA 肺炎的危險因素與 MRSA 肺炎相關的常見危險因素列在了表 2 中。Wooten 等進行的一項病例–對照研究，對一個單中心為期 5 年的成人 MRSA 或甲氧西林敏感金黃色葡萄球菌（MSSA）肺炎住院患者進行了回顧性分析，旨在對總結與社區發生 MRSA 肺炎，以及住院發生的 MRSA 肺炎相關危險因素的特徵。研究者將住院第一個 48 小時內收集的呼吸道標本培養陽性患者定義為社區發生病例；而標本收集於該時間之後的培養陽性患者則定義為醫院發生病例。該研究共包括 619 例患者，其中 273 例為 MRSA 肺炎；對照組 346 例為 MSSA 肺炎。結果發現，煙草使用、慢性阻塞性肺疾病和最近的抗生素暴露等，可增加社區發病患者 MRSA 感染的風險；而吸煙、非法藥物使用或最近的抗生素暴露等，則與醫院發病患者 MRSA 感染風險的增加相關。表 2. 與 MRSA 肺炎相關的危險因素危險因素吸煙 肺炎嚴重指數評分≥120慢性阻塞性肺疾病 年齡≤30歲，或≥79歲前30天內的抗生素暴露 前90天內的護理之家或熟練護理機構暴露非法藥物使用 細菌培養時或培養前的重症監護病房入住前90天內的住院治療 老年痴呆症先前的流感或病毒性疾病Jung 等對一所大學附屬醫院，在 4 年時間裡收住的 943 例培養陽性細菌性肺炎進行了評估。旨在比較 MRSA 和非 MRSA 肺炎患者的臨床特徵，進而明確 MRSA 肺炎的相關危險因素。結果在 943 例患者中共確定出 78 例（8.2%）為 MRSA 感染。Logistic 回歸分析顯示，與 MRSA 肺炎相關的危險因素包括：在前 90 天內的住院治療；在前 30 天內的靜脈使用抗生素暴露；以前的 MRSA 感染史；以及肺炎嚴重指數評分≥120 分等。最後，Shorr 等對 62 所醫院在 4 年時間裡收治的 5975 例肺炎患者進行了回顧性研究，旨在確定與 MRSA 肺炎相關的獨立變數。在該研究中，共有 837 例（14%）患者的肺炎是由 MRSA 感染引起的。而與 MRSA 相關的危險因素包括：年齡＜30 歲，或＞79 歲；在前 90 天內的住院治療；在前 90 天內的護理之家或熟練護理機構暴露；在前 30 天內的靜脈使用抗生素暴露；在細菌培養時或培養前的重症監護病房入住；腦血管疾病；老年痴呆症；以及女性糖尿病患者等。該研究還基於這些因素開發了一個風險預測模型。其中，新近的住院和重症監護病房入院記兩分；而所有其他因素的存在均記 1 分，可能達到的最高總分為 10 分。總分≤1 分與 MRSA 的感染率＜10% 相關；而總分≤6 分時，患者的 MRSA 感染率將＞30%。該模型的有效性已在同一研究中得到了內部驗證。臨床表現HA-MRSA 是 HCAP 的常見原因，而 HAP 和 VAP 通常發生老年人，且患者常有合併症。MRSA 肺炎在這些患者中的表現與革蘭氏陰性菌肺炎的表現非常相似。在一項關注院內菌血症性金黃色葡萄球菌肺炎預後的研究中，MRSA 肺炎患者的平均年齡為 58.4 歲，其平均 APACHEⅡ評分為 20 分。近 36% 的患者有糖尿病，88% 的人在診斷時正在接受機械通氣治療；同時，患者發病前在重症監護病房的平均停留時間為 9 天。在這項研究中，醫院內菌血症性 MRSA 肺炎患者的死亡率為 55%。Shorr 等對一個大城市三級醫療教學中心在 3 年時間內收住院的肺炎患者進行了一項回顧性分析，並比較了由耐葯病原體所致肺炎的比例。在 639 例患者中，分別有 431 例符合 HCAP 的診斷標準，208 例不符合 HCAP 的診斷標準。對 157 例 MRSA 肺炎患者的亞組分析表明，其中 85% 的患者至少有一種 HCAP 的危險因素。MRSA 肺炎患者的平均年齡為 60 歲，且 79% 的人有新近的住院史，30% 的人是養老院的居住者。57% 的 MRSA 肺炎患者需要入住 ICU，並有 53% 的人需要機械通氣。作者發現，新近的住院史，養老院的居住者，以及入住 ICU 是與 MRSA 肺炎相關的獨立變數。與 HAMRSA 引起的肺炎不同，由 CA-MRSA 引起的肺炎往往發生在更年輕的，且更健康的患者人群中。從歷史上看，CA-MRSA 肺炎患者先有流感樣疾病史的比例超過了 75%。儘管葡萄球菌肺炎也可以產生類似流感樣的癥狀，但在金黃色葡萄球菌肺炎患者中所見到的死亡，大部分都被歸因於了其伴發的流感。其他常見的臨床表現包括嚴重的呼吸困難，缺氧，發熱，白細胞減少症和咯血等。此外，低血壓和胸部 X 光檢查顯示有多葉的空洞性浸潤也常有發生（見圖 1）。

圖 1.CA-MRSA 肺炎的影像學表現。（A）一位 CA-MRSA 肺炎患者的胸片，顯示代表膿腫的空洞與液平。（B）一位 CA-MRSA 肺炎患者的 CT，顯示存在空洞。例如，最近的一項研究回顧了來自兩個大型教學醫院的 16 例 CA-MRSA 肺炎資料。這些患者的中位數年齡為 30 歲，其癥狀持續時間為 1～21 天（平均 9 天）。患者最常見的臨床癥狀為氣短（100%），咳嗽（87.5%）和主觀發熱（87.5%）。常見的臨床特徵包括心動過速（81.2%），呼吸急促（68.7%），發熱（68.7%）及白細胞增多（62.5%）。在胸部放射學研究方面，31% 的患者有肺多葉受累，25% 的人有瀰漫性斑片狀浸潤，並有 43.7% 的病例存在肺部空洞或壞死。共有 36 例患者死於肺炎併發症，且這些死亡均發生在入院後的 72 小時內。有關金黃色葡萄球菌肺炎胸腔積液或積膿發病率的數據很少。而在有關感染性胸腔積液病原體的研究中，MRSA 的發生率為 12%~19% 不等。Maskell 等對來自 434 例胸腔感染患者的胸腔積液進行了一項研究，期間，研究者對所有的胸水均進行了標準的細菌培養，並使用細菌 16S 核糖體 RNA 基因擴增和測序方法對胸水進行了細菌篩查。通過培養和分子生物學分析的聯合應用，74% 的患者（320 / 434 例）胸水中鑒定出一種或多種細菌。其中，金黃色葡萄球菌的佔比為 19%（55/396）。儘管在所有回收的金黃色葡萄球菌菌株中，有 40% 的菌株為 MRSA，但 MRSA 分離株在醫院獲得性肺炎患者中的佔比高達 71%；而相比之下，其在社區獲得性肺炎患者中的佔比只有 21%。診斷肺炎診斷的建立需經放射學上新發浸潤性病灶的證實。但對於疑似的 HCAP，HAP 和 VAP 患者而言，要通過放射學發現證實其診斷，有時並不容易。因為，依靠胸部 X 光檢查來確診肺炎，缺少足夠的敏感性和準確性，這在患者有潛在的胸部浸潤病灶時，更是如此。例如，針對急性呼吸窘迫綜合征患者的研究已經表明，胸部 X 光檢查可漏診 25% 以上的 VAP 病例，而且其診斷準確也率＜70%。此外，要確定 HCAP，HAP 和 VAP 患者致病菌也可能會有問題。因為，HAP 和 VAP 患者的血培養為陽性者只佔少數。而且在 Torres 等所進行的一項研究中，只有 40% 的氣管內微生物標本檢查結果與肺活檢結果一致，此外，其他的一些研究也表明，大多數的氣管內微生物標本都不符合公認的、適宜的下呼吸道標本的標準。目前認為，採用一些更具侵入性的診斷操作來採集下呼吸道標本，並提供半定量的細菌檢查結果，對於肺炎的病原診斷或許更有價值。這些操作包括支氣管肺泡灌洗（BAL）和保護性標本刷下呼吸道取樣等。BAL 和保護刷標本的診斷閾值分別被設定為≥104 個微生物 / 毫升，和≥103 微生物 / 毫升。但可惜的是，這些閾值的設定沒能將事先的抗生素應用納入考慮範圍，也沒有公認的方法來調整隨之而來的抗生素使用。由加拿大重症監護試驗組進行的一項試驗，比較了 BAL 液定量培養與氣管內抽吸物非定量培養，對於確定疑似 VAP 機械通氣患者可疑 VAP 致病菌的優劣。結果表明，雖然 BAL 組有明顯更高的培養陽性率，但在患者的臨床預後及其總體抗生素使用方面，這兩種診斷模式之間並無顯著差異。可惜的是，該研究排除了已知為銅綠假單胞菌和 MRSA 感染的患者，而這 2 種細菌都是 VAP 最常見的病原菌之一。依靠傳統的培養方法來診斷 MRSA 肺炎具有其固有的問題，而且，即使培養成功，這種傳統的微生物鑒定也需要 48~72 小時來完成。在這期間，MRSA 肺炎患者很可能得不到有效的治療，並導致病情不必要的進展；而那些無 MRSA 肺炎的患者，也可能已接受了不必要的抗生素治療，從而使其面臨不良的副作用和風險。因此，目前的大部分的相關研究都一直將重點放在致病菌快速測試方法的開發方面，希望其能縮短 MRSA 的檢測時間，並減少其引起的醫院傳播和感染風險。這些快速診斷方法包括顯色介質的使用（有 MRSA 存在時，此類介質會出現一定的顏色變化），以及基於 PCR 的分子診斷方法等（後者可用於尋找 MRSA 特定的基因成分，如編碼 PVL 或特定 SCCmec 類型的基因）。但令人遺憾的是，這些測試方法所需的高成本和較高的操作技能，仍然是其獲得廣泛應用的一大障礙。所以，目前人們仍在繼續尋找更為便宜的快速分子診斷方法，以期實現 MRSA 肺炎的快速診斷。為了實現 CA-MRSA 肺炎的早期診斷，臨床醫生必須對其保持高度的警惕。美國傳染病學會（IDSA）制定的成人和兒童 MRSA 感染治療指南建議，對於重症 CAP 患者應經驗性地開始針對 MRSA 的適宜抗生素治療。其中，重症 CAP 被定義為具有以下任意一條表現的患者，即：需要入住 ICU；肺部存在壞死或空洞性病灶；或存在膿胸。對於存在任何以下關鍵特徵的患者，都應高度懷疑其為 MRSA 肺炎，這些特徵包括：前驅性流感樣疾病，嚴重的呼吸道癥狀，高熱，白細胞減少，咯血，或低血壓等。咯血、肺出血常見於 PVL 陽性菌株感染的患者，這可能與 PVL 和α毒素的聯合作用有關。治療在病程早期及時應用適當的抗生素，可能是包括 MRSA 肺炎在內的所有肺炎治療中最為重要的一環。一些研究已經表明，這一環節的治療延誤與 MRSA 肺炎患者的不良預後相關。Kumar 等證實，只有 50% 的膿毒性休克患者在其低血壓出現後的第一個 6 小時內，得到了有效的抗菌藥物治療；而這種治療每延遲 1 小時，都與患者死亡率 6.3% 的額外增加相關。同樣，Iregui 等的研究提示，VAP 患者初始適當抗生素治療的延遲，具有更高的醫院內死亡風險。Mortensen 等的研究也發現，遵從國家發布的治療指南與 CAP 住院患者的 30 天死亡率降低相關。此外，Kim 等研究證實，延誤 MRSA 菌血症及其無法根除感染灶感染（包括肺炎）的有效治療，與患者的死亡率增加相關。在 2000 之前，萬古黴素是 MRSA 肺炎的標準抗生素治療；也是唯一可用於該病治療，且預期可對 MRSA 產生抗菌活性的抗生素。但令人遺憾的是，萬古黴素治療金黃色葡萄球菌肺炎（特別是 VAP）時，其失敗率高的讓人難以接受。Gonzalez 等的研究發現，與萬古黴素治療菌血症性 MRSA 肺炎的相關患者死亡率分別為 50% 和 47%；而當以鄰氯青黴素治療 MSSA 肺炎時，患者的死亡率則為零。萬古黴素的分子大小，是其治療失敗率高的一個重要原因。由於萬古黴素是一種大分子藥物，所以其較難進入肺泡內液之中（ALF）。ALF 中的萬古黴素水平通常只能達到患者血清萬古黴素濃度的六分之一。因此，可以預見，很難使患者 ALF 中的萬古黴素水平≥4 毫克 / 毫升。而後者正是臨床和實驗室標準協會認定的金黃色葡萄球菌對萬古黴素耐葯的折點。目前的指南建議，血清萬古黴素的目標谷濃度應介於 15~20 微克 / 毫升之間；並考慮為嚴重的 MRSA 感染患者使用一個 25~30 毫克 / 公斤的負荷劑量。這一建議主要是基於以下藥效學數據得出，即：萬古黴素的曲線下面積 / 最低抑菌濃度（AUC24／MIC）≥400 時，可產生良好的細菌學和臨床反應，而與 AUC24／MIC≥400 相對應的血清萬古黴素谷濃度即為 15~20 微克 / 毫升。雖然葯代動力學分析支持選用較高的目標血清萬古黴素谷濃度，但這種用藥方法還存在一些令人關心的問題。例如，目前還不清楚這樣的萬古黴素血清水平，相對應的 ALF 水平是多少。而且還有研究表明，萬古黴素谷濃度和 AUC 值較高的患者，與那些相應值較低的患者相比較，具有相似臨床預後。包括 Micek 等人的研究在內的一些研究已經證實，即使能夠保證患者有足夠的萬古黴素血清水平，但 MRSA 患者的菌血症仍能持續數天。這一現象看部分性地通過以下原因來解釋，即：萬古黴素對 MRSA 菌株 MIC 的增加（≥1 毫克 / 毫升，會降低其對 MRSA 菌的殺菌活性。而這一解釋也已得到一些研究的證實。Lodise 等的研究表明，更大的萬古黴素劑量（≥4 克 / 天）與患者的腎毒性風險增加相關。此外，一個小的研究提示，在萬古黴素基礎上添加加利福賓士療醫院獲得性 MRSA 肺炎，可能比單用萬古黴素更有效。利奈唑胺是一種惡唑烷酮類抗菌劑，其通過抑制細菌複製早期階段的蛋白質合成而起效，並主要抑制細菌外毒素（如 PVL）的合成。該葯於 2000 年在美國被批准用於臨床。利奈唑胺在體外和體內對於敏感和耐葯的革蘭氏陽性菌均有抗菌活性，其中包括鏈球菌，葡萄球菌和腸球菌等。美國 FDA 批准的該葯適應症包括：治療甲氧西林敏感菌或 MRSA 所致的醫院獲得性肺炎；以及由 MRSA 引起 CAP。與萬古黴素相比較，利奈唑胺具有更好的肺部葯代動力學，在整個劑量間歇期間，其 ALF 中的藥物濃度均能超過其對 MRSA 的 MIC。兩個前瞻性，隨機，雙盲試驗比較了固定劑量的萬古黴素（1 克，每日兩次）加氨曲南，和利奈唑胺加氨曲南對醫院獲得性肺炎的療效。結果顯示利奈唑胺不劣於萬古黴素。然而，一項針對這兩個試驗合併數據的回顧性分析則顯示，接受利奈唑胺治療組患者具有較高的存活率（80% 比 63.5%）和臨床治癒率（59% 比 35.5%）。但也有人因為這種數據再分析沒有前瞻性地定義相關的方案，而對其提出了批評。而且，這兩個研究中只有 7.3% 的患者為 MRSA 感染。此外，這兩個研究中萬古黴素治療組較高的死亡率和較低的臨床治癒率，也可能與其使用固定劑量萬古黴素配方所致的劑量不足相關。目前的指南建議根據患者體重確定其萬古黴素初始劑量，並通過劑量調整，使之達到指定的血清水平。由 Wunderink 等進行的 ZEPHyR 試驗是一項前瞻性，雙盲，比較 - 對照性多中心試驗。其比較了利奈唑胺與萬古黴素（根據體重和藥物谷水平來確定和調整後者的劑量）治療，對於由 MRSA 所致 HAP 或 HCAP 住院患者的效果。結果顯示，在完成了研究方案的受試者中，利奈唑胺治療組患者在研究結束時的臨床成功率，顯著高於萬古黴素組（57.6 % 對 46.6%）。兩組患者的 60 天死亡率相似；但萬古黴素組出現腎毒性的比例較利奈唑胺組顯著增高（18.2 % 對 8.4%）。上述研究表明，利奈唑胺對於 MRSA 所致 HCAP、HAP 和 VAP 的治療效果不劣於（如非優於）最佳劑量的萬古黴素治療。IDSA 制定的成人和兒童感染 MRSA 治療指南將萬古黴素（A-Ⅱ）和利奈唑胺（A-I）都列為了 MRSA 肺炎的一線治療。指南建議那些有潛在藥物性腎損害；聯用腎毒性藥物；或萬古黴素 MIC≥1 毫克 / 毫升的 MRSA 感染患者，選用利奈唑胺治療，而不是萬古黴素。對於利奈唑胺治療 MRSA 肺炎所致的醫療成本增加已引起了人們的一些關注。Mullins 等針對利奈唑胺和萬古黴素治療 MRSA 所致醫院獲的性肺炎進行了一項成本 / 效益分析。結果發現，與利奈唑胺相關的醫療成本增高几乎完全被其對生存率的改善，以及與生存率改善相關的醫療成本降低所抵消。對於 MRSA 所致醫院獲得性肺炎的其他治療選項包括頭孢洛林（ceftaroline），特拉萬星（Telavancin），如果可用的話，還有泰地唑胺（Tedizolid）。頭孢洛林是一種廣譜頭孢菌素類葯，對包括 MRSA、萬古黴素中敏或耐葯的金黃色葡萄球菌在內的革蘭氏陽性細菌有殺菌活性。該葯對 MRSA 菌株的抗菌活性較強，對於其中耐其他分類抗菌藥物（如糖肽類，達托黴素，克林黴素，復方新諾明利奈唑胺）的菌株也有效。頭孢洛林已獲得美國 FDA 的批准，可用於 CAP 和急性細菌性皮膚和皮膚結構感染的治療。雖然尚未評估該葯對於醫院獲得性 MRSA 肺炎的療效，但有一項研究顯示，頭孢洛林對 55 例 CA-MRSA 肺炎的治癒率為 72%。特拉萬星是一種脂糖肽類抗生素，對包括 MRSA 在內的革蘭氏陽性菌具有殺菌活性。FDA 已批准其用於金黃色葡萄球菌所致複雜 SSTI、HAP 和 VAP 的治療。最近，Corey 等對兩個相同的隨機，雙盲，比較對比 II 期試驗數據進行了一項事後分析研究，這 2 個試驗均對特拉萬星和萬古黴素治療醫院獲得性肺炎的效果進行了比較。該事後分析表明，特拉萬星對所有病原所致醫院獲得性肺炎的療效不劣於萬古黴素，但特拉萬星對於金黃色葡萄球菌所致醫院獲得性肺炎的治癒率，則優於萬古黴素。兩組患者的 28 天生存率相似，但接受特拉萬星治療，且原先存在中度至重度腎功能損害患者的 28 天生存率較低。該研究作者的結論是，特拉萬星只應在患者沒有合適的替代品可用；經權衡利益大於風險；且存在中度至重度腎功能損害的情況下，才考慮選用。泰地唑胺是一種新的惡唑烷酮類藥物。已有研究證實其在體外對耐葯革蘭氏陽性菌的活性要強於利奈唑胺。來自比較性臨床試驗的數據也表明，泰地唑胺具有較少的骨髓毒性。該葯目前正在接受審查，以獲准用於 SSTI 的治療；但將其用於醫院獲得性肺炎治療的開發計劃還未浮出水面。然而，在健康成人中進行的 I 期臨床研究已表明，泰地唑胺在 ALF 和肺泡巨噬細胞中的分布情況顯示出非常有希望肺部應用前景。對於 CA-MRSA 而言，先前已討論過的抗生素也可按照上述的要點用於其治療。此外，由 Martinez-Aguilar 等進行的一項研究，比較了兒童 CA-MRSA 與其 MSSA 肺炎使用克林黴素、萬古黴素、或β- 內醯胺類抗生素治療時的預後。治療的結果，在侵襲性 MRSA 感染的亞組患者中，克林黴素被證明是一種有效的治療。因此，其也被 IDSA 指南列為兒童 MRSA 感染治療的一種選擇。一個小的隨機試驗發現，復方新諾明對預防嚴重燒傷患者的 MRSA 肺炎是有效的；但其在 MRSA 肺炎中的治療作用，還需有更多的研究來加以明確。對於侵襲性 MRSA 疾病的治療，許多醫生建議在另一個有效抗生素治療的基礎上，添加蛋白質合成抑製劑（如克林黴素或利奈唑胺），或靜脈注射用免疫球蛋白，作為其輔助治療。添加這些藥物的目的，通常是為了抑制一些金黃色葡萄球菌毒素的產生。目前的 IDSA 指南並未推薦這種做法用於所有成人 MRSA 感染的治療；但該指南標明了可考慮使用這些藥物的特定情況，其中包括壞死性肺炎。英國健康保護局的 PVL 相關金黃色葡萄球菌感染治療指南，推薦聯用克林黴素、利奈唑胺和利福平作為壞死性肺炎的經驗性治療。這些指南也建議，當認為其好處大於風險時，也可考慮在這些方案的基礎上添加靜脈注射免疫球蛋白治療。可用於明確 MRSA 肺炎的適當療程的資料很少。最新相關指南對這一問題的態度也很含糊。其只是聲稱，根據感染的程度，MRSA 肺炎的療程應為 7~21 天。Chastre 等的研究比較了成人 VAP 使用 8 天或 15 天抗生素治療的效果。結果發現，在接受適當的初始經驗性治療的患者中，較長或短較抗生素療程的效果相當，除非患者的病原菌為非乳糖發酵革蘭陰性桿菌。然而，許多專家認為，這項研究的結果不能直接應用於 MRSA 肺炎的治療，因為在該項研究中，MRSA 肺炎只佔到了所有患者的 7%。在 ZEPHyR 研究中，患者接受研究治療的平均療程為 10 天，其預後也與先前的研究類似。基於這些研究，大多數專家都支持 MRSA 肺炎的治療時間應為 8~14 天。如果患者存在菌血症，則需考慮到其存在複雜菌血症的可能，此時可能需要更長療程的抗生素治療。預後一些研究已經試圖確定甲氧西林耐葯是否與金黃色葡萄球菌肺炎的死亡率增加有關。其中，Rello 等的研究提示，MRSA 所致 VAP 與 MSSA 所致之 VAP 相比較，前者有更高的菌血症發病率及更差的預後。但那些調整了相關風險因素和混雜因素的新近研究，並沒有顯示出 MRSA 肺炎和 MSSA 肺炎的預後之間有任何差異。與 MRSA 肺炎較差預後相關的風險因素包括：疾病的嚴重程度增加，存在多器官功能衰竭，感染分離菌的萬古黴素 MIC 升高，開始適當抗生素治療的時間延遲等。與 MRSA 肺炎相關的粗死亡率介於 17%~73% 之間，而可歸因於該病的死亡率估計在 10%~40% 之間。專家評論和五年展望MRSA 仍然是 HAP 和 CAP 的重要病原菌。但即使是對其保持了高度的臨床警惕，並能早期開始適當的抗生素治療，這 2 種疾病的致死率仍然很高。隨著廣譜抗生素的持續的使用，免疫調節藥物使用的增加，以及現代模式所帶來的壽命延長，MRSA 作為肺炎的重要病原菌，可能仍會持續一段時間。正如本綜述所概況的那樣，對於 MRSA 肺炎的診斷和治療仍存在的許多挑戰。在未來的 5 年中，持續的研究努力將集中在改善患者的生存，以及開發新的、可幫助快速檢測 MRSA 的快速分子診斷檢測方面。與現行標準的微生物檢測技術相比較，理想的診斷檢測方法應能更迅速地檢測出 MRSA 的存在，不需要太高的技術專長，且在廣泛使用時有適當的成本 / 效益比。在接下來的 5 年裡，對於開發 MRSA 肺炎的新療法，人們也會有持久的興趣。其中的一個重點領域，或許是能否將抗菌肽作為一種可與抗生素聯用的輔助療法。Hou 等研究了抗菌肽 LL-37 和 IDR-1 對 MRSA 肺炎小鼠模型的影響。結果發現，這些肽的使用可減輕或減少小鼠模型的炎症程度和炎性細胞因子釋放，並能恢復其肺功能。Robinson 等最近的研究也表明，對於發病前有或無流感感染癥狀的 MRSA 肺炎小鼠模型而言，添加內源性脂質運載蛋白 2（一種有抗菌性能的鐵結合蛋白）治療，可減輕其肺部炎症，提高對金黃色葡萄球菌的清除能力，並減少其因病毒感染所致的病情惡化。在減少 MRSA 肺炎引起的細胞因子反應方面，抗菌肽所扮演的角色，在未來的 5 年裡，可能會得到進一步闡明。另一個會得到持續關注和研究的領域將是研髮針對特定金黃色葡萄球菌毒素的單克隆抗體。儘管這方面的研究此前一直在進行，但在這些藥物可以廣泛使用之前，還需要進行繼續的研究。最後，人們還將繼續致力於開發可以抗金黃色葡萄球菌的疫苗。Spaulding 等最近發表的一項研究發現，接種金黃色葡萄球菌的細胞表面抗原會加重被接種者的病情，而接種抗分泌性毒力因子可對金黃色葡萄球菌感染提供保護作用。該研究對於有效疫苗開發的下一步探索，很可能會有舉足輕重的作用。關鍵問題·耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）是醫院和社區獲得性肺炎的一個重要原因。·在區分傳統的醫院獲得性分離菌株感染與社區獲得性 MRSA 感染方面，醫療環境暴露對其的預測價值不大。·醫院獲得性疾病多見於有潛在併發症的老年人，而社區獲得性疾病傾向於在年輕人群中發生，且常常與流感樣的前驅癥狀相關。·Panton-Valentine 殺白細胞素在社區獲得性 MRSA 肺炎中的作用仍然不完全清楚。·診斷 MRSA 肺炎與診斷其他所有肺炎一樣，都充滿了的困難和挑戰。·萬古黴素治療的臨床失敗率仍然很高，而利奈唑胺可能會提供一個更好的治療選項，但後者還需要進一步的研究。·開發可以早期診斷 MRSA，且符合成本 / 效益的快速診斷測試，很有必要。·未來的研究可能會繼續致力於以下產品的研發，即：可以改變炎性反應程度的抗菌肽，針對特定金黃色葡萄球菌毒素的單克隆抗體，以及相關疫苗等。
推薦閱讀：