糖尿病者篩查甲狀腺功能：勢在必行

糖尿病者篩查甲狀腺功能：勢在必行

作者：中國醫科大學附屬第一醫院內分泌與代謝科 單忠艷

　　糖尿病和甲狀腺疾病是最常見的內分泌系統疾患，早在1979 年就有文獻報道了二者之間的關聯。一方面，甲狀腺激素能夠調節碳水化合物的代謝及胰島功能;另一方面，糖尿病在一定程度上也對甲狀腺功能產生影響。糖尿病與甲狀腺疾病的相關性是目前研究的熱點，二者的關聯已得到很多研究的證實：其是一系列信號轉導通路相互作用的結果，其中1 型糖尿病及自身免疫性甲狀腺疾病與遺傳易患性相關。鑒於兩者的相關性，糖尿病患者呈現甲狀腺疾病的高發現象。

　　目前認為，糖尿病患者篩查甲狀腺功能應滿足幾項要素(圖1)。

流行病學：糖尿病人群高發甲狀腺功能異常

　　糖尿病已成為全球性的公共衛生問題。 2010 年發表在《新英格蘭醫學雜誌》的中國糖尿病流行病學調查結果表明：年齡≥ 20 歲的中國人群，糖尿病和糖尿病前期患病率分別高達9.7% 和15.5%，以此推算目前中國有9240 萬成年人患有糖尿病，1.482 億人處於糖尿病前期。據此，中國已成為糖尿病患病人數最高的國家。　　已有多項研究表明，糖尿病人群甲狀腺功能異常的患病率高於普通人群。Perros 等研究顯示，糖尿病人群的甲狀腺疾病總患病率為13.4%，其中1 型糖尿病女性患者最高，達31.4%，而男性2 型糖尿病患者甲狀腺疾病的患病率最低(6.9%)。近年公布的兩項研究分別顯示，2 型糖尿病患者甲狀腺功能異常的患病率可達16% 及12.5%。一項針對1 型糖尿病患者的研究顯示，23.4%患者甲狀腺過氧化物酶抗體陽性，7.8% 患者甲狀腺球蛋白抗體陽性。

　　2010 年發表的一篇Meta 分析納入了全部有關糖尿病患者甲狀腺功能異常患病率的研究。結果發現，在10 920 例糖尿病患者中，甲狀腺疾病的患病率為11%，1 型和2 型糖尿病患者甲狀腺疾病的患病率無明顯差異，女性糖尿病患者甲狀腺疾病的患病率是男性的2 倍。

機制：甲狀腺相關激素影響糖代謝

　　甲狀腺激素與糖代謝

　　從病理生理學角度講，甲狀腺激素可通過多種機制調節葡萄糖代謝。很早人們就認識到，甲狀腺功能亢進症會加重高血糖，可能與多種因素有關(圖2)。

　　甲狀腺功能減退症同樣對糖代謝產生影響，機制包括：(1)甲狀腺功能減退患者的肝臟葡萄糖生成速率降低，這可解釋為何伴有甲狀腺功能減退症的糖尿病患者胰島素需要量減少。(2)甲狀腺功能減退患者的胃腸道對葡萄糖的吸收明顯減低。(3)甲狀腺功能減退患者的外周組織對葡萄糖的利用減少，但葡萄糖刺激的胰島素分泌有所增加，機體存在一定程度的胰島素抵抗。

　　促甲狀腺激素與糖代謝

　　甲狀腺激素的增多和減少均會影響葡萄糖代謝。目前，有關促甲狀腺激素(TSH)對糖代謝影響的研究為數不多，得出的結論也不盡相同。　　Maratou 等研究了甲狀腺功能減退症及亞臨床甲狀腺功能減退症患者的胰島素抵抗水平。結果顯示，甲狀腺功能減退症組和亞臨床甲狀腺功能減退症組均存在胰島素抵抗，機制可能與葡萄糖轉運體4 易位相關，這種易位進一步導致葡萄糖轉運率降低。另有研究者對1581例甲狀腺功能正常者進行橫斷面研究發現，TSH 與穩態模型胰島素抵抗指數呈正相關。我國學者進行的一項橫斷面調查顯示，代謝綜合征者的TSH 水平明顯高於非代謝綜合征者，提示TSH 水平增高可能是代謝綜合征的危險因素;校正性別、年齡、體質指數後，正常血清TSH 水平與穩態模型胰島素抵抗指數或血糖水平無關。Erdogan 等研究提示，與對照組相比，甲狀腺功能減退症組和亞臨床甲狀腺功能減退症組的代謝綜合征患病率增高，但後者穩態模型胰島素抵抗指數及血糖水平與對照組相近。TSH對糖代謝的影響及確切機制尚待研究證實。

建議：糖尿病者應篩查甲狀腺功能

　　指南和共識推薦

　　研究表明甲狀腺功能異常與糖尿病相關，但是否應對糖尿病患者進行甲狀腺功能篩查已進入學術界討論範疇。目前，已有指南提出要對新診斷糖尿病患者進行基線甲狀腺功能篩查，但是不同指南給出的建議差異很大。英國甲狀腺學會指出，新診斷的糖尿病患者基線時還應篩查甲狀腺過氧化物酶抗體水平，且每年均應監測甲狀腺功能。

　　值得強調的是，上述指南建議僅針對1 型糖尿病患者，對於2 型糖尿病患者，只有對疑診自身免疫性甲狀腺疾病者才建議行甲狀腺功能測定。也有學者認為，對於50~55 歲的高危人群，尤其是伴有提示性癥狀、自身抗體滴度增高或血脂異常者，應進行甲狀腺功能篩查。對於妊娠女性而言，無論是糖尿病還是甲狀腺功能異常均會對母體及胎兒產生影響。有報道稱，伴有高滴度甲狀腺過氧化物酶抗體水平的妊娠女性更易罹患妊娠糖尿病;但也有學者對619 名非糖尿病妊娠女性進行觀察後發現，甲狀腺過氧化物酶抗體並不是妊娠糖尿病的危險因素。

　　相關篩查技術和手段

　　甲狀腺疾病以原發性甲狀腺疾病為主。目前臨床普遍應用的敏感血清TSH 因敏感性強、穩定性好，是篩查原發性甲狀腺功能異常的一線指標。如果血清TSH 升高，則進一步檢測血清遊離甲狀腺素T4；如果血清TSH 降低，則進一步分析遊離甲狀腺素T3 和遊離甲狀腺素T4。甲狀腺過氧化物酶抗體和甲狀腺球蛋白抗體有很好的穩定性和可信性。

　　甲狀腺功能亢進症會加重高血糖，甲狀腺功能減退症同樣對糖代謝產生影響。筆者研究發現，2 型糖尿病患者更易患亞臨床甲狀腺疾病。單純針對促甲狀腺激素對糖代謝影響的研究很少，且得出的結論並不完全一致。亞臨床甲狀腺功能減退症患者存在胰島素抵抗，進一步導致葡糖糖轉運率的降低。對於亞臨床甲狀腺功能減退症，採用左旋甲狀腺素干預治療安全有效。

　　警惕二甲雙胍潛在影響

　　二甲雙胍是一種常用的口服降糖葯，被某些糖尿病指南列為一線用藥，它可通過激活腺苷酸活化蛋白激酶抑制肝糖輸出。

　　近年，研究人員在大鼠實驗研究中發現，二甲雙胍可以通過血腦屏障，致下丘腦水平與血清濃度相當，而其在垂體中的濃度進一步增高。一項小型研究顯示，二甲雙胍可抑制垂體促甲狀腺激素分泌，且不引起甲狀腺功能亢進症，也不對三碘甲狀腺原氨酸和甲狀腺素產生影響。另一項回顧性研究發現，合併甲狀腺功能減退症的糖尿病患者在接受左旋甲狀腺素鈉替代治療的基礎上應用二甲雙胍治療3 個月，血清TSH 水平較基線時明顯降低。二甲雙胍對甲狀腺功能減退症患者促甲狀腺激素分泌具有抑制作用，這種抑制作用獨立於左旋甲狀腺素鈉，且未對甲狀腺激素水平造成影響。停用二甲雙胍3 個月，患者血清促甲狀腺激素水平有所反彈。造成以上改變的機制尚不明確，有待進一步研究證實。

結語

　　甲狀腺功能異常與糖尿病之間存在密切聯繫，甲狀腺功能亢進症及甲狀腺功能減退症患者甲狀腺激素水平變化都會影響葡萄糖代謝，但TSH 對血糖的影響尚無定論。目前認為，糖尿病患者(尤其1 型糖尿病患者)應進行甲狀腺功能及甲狀腺過氧化物酶抗體滴度測定;二甲雙胍能抑制甲狀腺功能減退症患者血清TSH 水平，對甲狀腺激素水平無影響。