抗生素的發現與新抗生素的獲得

06-19

前段時間，發現「超級細菌」的新聞，在社會上影響很大，甚至使相關的企業股票價格都隨之起伏。人們把注意力指向了抗生素。要正確的解讀相關的事件，需要有抗生素知識的了解。本組博文就來簡說一下抗生素的入門級知識，這也是公民們應該知道的藥物科普知識。

抗生素如同植物葯一樣，是來自天然的產物。是由某些細菌分泌的具有抑制或殺滅其他細菌（主要指致病菌）的產物，被人們利用作為抗菌藥物治病。

為什麼自然界中細菌會產生抗生素呢？現在的解釋是：在微觀世界裡，各種肉眼看不到的微生物也存在著生存鬥爭。細菌的繁殖很快，20分鐘就能1裂變為2，成新的一代，數目以等比數列翻倍增加。如有無限的資源，一個細菌的後代一個晝夜多就可傳5、60代，充滿整個地球。但這種情況根本不可能發生，一個原因是細菌的增殖，還受到其他細菌的限制。細菌之間存在著鬥爭，弱肉強食，其激烈程度不下於食肉動物界。動物往往是靠尖牙利爪，堅蹄硬角，或者打不贏就跑，…；而細菌就只能靠化學武器—-分泌毒素。某些細菌產生出一些毒素，可以殺死其他種類的細菌或抑制其他細菌的生長，以使自己能最大限度的繁殖。這就是細菌世界裡的互相拮抗的抗生現象。其發現導致了抗生素的產生。

最早是在上個世紀的20年代末，英國科學家弗萊明在實驗室中觀察到青黴菌外有抑菌圈。以後分離出青黴菌的分泌物質，並生產得到可夠使用的量。臨床試驗時治療細菌感染所向披靡，青黴素成為最早的問世的抗生素，拯救了大量的二戰傷兵（以前過半的傷兵都死於細菌感染）。另一個抗生素—-鏈黴素隨後問世（1944年），成了當時不治之症—-的肺結核（「癆病」、「白色瘟疫」）的特效藥。鏈黴素是系統研究放線菌（微生物的一類）後的代謝物後，從上萬種細菌中發現的一個抗生素，工作量大，極其艱苦，也獲得了諾貝爾獎。從此，抗生素成為醫生手中不可缺少的新型、神奇武器。

在青、鏈黴素發現後，成功促成了科學界和企業界尋找新抗生素的「淘金潮」。人們到世界各地，甚至是罕有人跡的地方，去尋找新的菌種。然後，按已建立的篩選程序，培養細菌，分類鑒定；在實驗室分離提取其分泌物，考查分泌物的抗菌特性，尋找新的抗生素。在40年代後期到50年代，得到了我們現使用的大部分抗生素的類型，如氯黴素、四環素、氨基糖苷類抗生素、大環內酯抗生素等。

此後，尋找新抗生素的工作越來越難。能找到的菌種大都研究過了，辛辛苦苦的找來的新菌種，在分離提取，鑒定結構和抑菌研究等海量的工作後，絕大部分的結局都是杯具。不是這個已被人研究過，就是其活力還沒有已有的抗生素好。自然得不到新的抗生素。

人們也試著採用一些物理化學的方法，如用紫外光照射，用化學藥品刺激，去誘發細菌基因的突變，得到新的菌種。但這些方法的成功幾率極低，似未見到成功的實例。

所幸，化學合成的研究進展很快。人們在確定抗生素的化學結構時必須要全合成被假定的結構，進行對照，如同植物葯的研究一樣，許多頂尖的合成化學家都參加這類工作，如伍德沃德因全合成青黴素、紅霉素等獲得諾貝爾獎。這中間積累了大量的化學合成方法，使科學家逐漸有能力合成非常複雜的分子。這些方法使人們可能把天然的抗生素，進行結構上的改變，以期得到更適宜使用的抗生素。

在50年代後期，人們從青黴素中切去側鏈部分，得到無側鏈青黴素核（青黴烷酸），然後再加上人工製作的其他側鏈，陸續得到了一系列有獨特品質的青黴素成員，現統稱為「××西林」，如我們現在常用的廣譜口服的阿莫西林。用類似的方法，還從原本抗菌活性很低，根本沒有臨床價值的頭孢菌素C中，得到了頭孢菌素的母核。再接上兩條人工的側鏈，得到一系列的頭孢菌素，現已發展到第4代。另外，發明了改造青黴素的母環成頭孢的母環的生產方法，現在生產的大部分青黴素產品，都用於頭孢菌素的生產。各種頭孢菌素成了現常用的抗生素。

這種方法得到的抗生素叫做半合成抗生素，特指原料的主要部分是來自天然的抗生素。用類似的方法，使許多天然抗生素獲得優秀的品質，升級換代，更便於人們在特定的病例中使用，（自然價格也貴得多）。幾乎每一個天然抗生素都有半合成的新成員，成了一個家族。如從四環素的研究中得到的四環素類的多西環素、米諾環素等；從紅霉素中得到的紅霉素類的琥乙紅霉素、羅紅霉素、阿奇黴素等；從萬古黴素得到去甲萬古黴素；從…。自然，修飾天然抗生素的工作也不容易，到80年代後，往往在合成出成千上萬的新化合物中，才能篩選出1個可以藥用的抗生素。

尋找新抗生素的工作，現在仍在進行。但愈來愈難，成果愈來愈少。只有有實力的企業才能做這個工作，而投資也要求越來越高，回報也不容易。好多企業都沒有積極性去研究新抗生素。

但新抗生素的需求，則不斷地增加。其中的一個原因是原有的抗生素產生了愈來愈多的耐葯菌。