嚴重MASA感染的治療：現狀與未來發展

06-19

嚴重MASA感染的治療：現狀與未來發展

華北石油管理局總醫院郭志強譯

金黃色葡萄球菌屬於「ESKAPE」耐葯菌（屎腸球菌、金黃色葡萄球菌、肺炎克雷伯菌、鮑曼不動桿菌、腸桿菌屬）的一種，儘管甲氧西林耐葯金黃色葡萄球菌（MRSA）感染髮生率略有下降，但仍迫切需要新的治療方法。萬古黴素是抑製革蘭陽性菌細胞壁合成的廣譜糖肽類抗生素，已經是治療MRSA的最主要藥物。但相比甲氧西林敏感金黃色葡萄球菌（MSSA），MRSA感染的發病率和病死率在上升，並且與萬古黴素用藥有關的一些缺陷已經明確，即：殺菌慢於苯唑西林，肺和中樞神經系統穿透性較差，重症患者劑量不夠很常見（是由於分布容積增大和腎臟濾過增加）。

用來預防萬古黴素用藥相關問題的策略主要有四項。

一、萬古黴素劑量個體化，達到AUC/MIC≥400的PK/PD目標，這似乎可以改善肺炎和菌血症的預後。依據2009年美國感染病學會（IDSA）萬古黴素治療指南，應當給予25-30mg/kg（實際體重）的負荷量，維持量為15-20mg/kg q8-12 h。必須常規監測萬古黴素血漿濃度並採用Etest法測定萬古黴素的MRSA MIC值。推薦濃度水平為15-20ug/ml，但是在萬古黴素高MIC值的感染達標可能性很小，MIC值＞1ug/ml預示治療失敗和病死率高。儘管這樣的結果可能並不代表抗生素本身治療失敗，但卻可能是特定病原菌毒性特點的標誌，就像氟氯西林治療MSSA感染的報道中提到的萬古黴素高MIC值與預後之間的關係一樣，對於MRSA MIC＞1ug/ml的病例著眼於更高的萬古黴素水平可能更明智。但是，更高的劑量增加了腎毒性概率。相比間斷給葯，持續輸注腎毒性（腎毒性閾值大約為28ug/ml）概率低，濃度穩態更好，更快達到濃度目標，血漿濃度變異小，AUC評估更簡單；但是沒有證據說明持續給藥方案更高效。

二、建議採用的另外一個策略是應用最新研製的具有MRSA抗菌活性的抗生素。治療MRSA感染，除了利奈唑胺用於治療醫院獲得性肺炎（HAP），可能全球還沒有優於萬古黴素的藥物。一項多中心隨機對照研究對萬古黴素和利奈唑胺治療MRSA HAP進行比較，利奈唑胺組臨床和微生物治癒率均明顯高於萬古黴素組，但兩組60天病死率相似。包括上述研究數據的最新meta分析認為利奈唑胺和萬古黴素療效相似，包括微生物學明確了的MRSA肺炎。脂肽類抗生素達托黴素，可被肺表面活性物質滅活，是當今唯一治療MRSA菌血症不劣與萬古黴素的抗生素，在萬古黴素高MIC值MRSA感染甚至可能有優勢。難治的菌血症可用 8-10mg/kg/day的劑量，能夠改善預後並且降低耐葯的發生，尤其是聯合其他藥物時，已知耐葯主要是與萬古黴素用藥史以及留有假體裝置有關。頭孢洛林和頭孢比羅的研製使得MRSA治療極具前景，頭孢類治療MRSA的體外活性是由於其對青黴素結合蛋白PBP2a的高親和力，就像治療MSSA感染時β內醯胺類相比糖肽類改善臨床預後一樣。這些藥物應只限於MRSA感染，因為用藥有可能與已經觀測到的耐葯率增加有關。替加環素，體外抗MRSA活性很高的甘氨醯環素類，不推薦用於嚴重MRSA感染的一線治療，因為沒有充足的數據，並且有些報道死亡率更高，治癒率低可能是和其PK/PD特點有關，包括蛋白結合率高、標準用量時AUC/MIC不達標、血漿濃度低、有的組織穿透性差。然而，對於皮膚和軟組織或者腹腔感染，聯合用藥可能有效。奧他凡星、達巴凡星和替拉凡星是半合成脂肽類萬古黴素類似物，這三個藥物對MRSA和萬古黴素中介的金黃色葡萄球菌（VISA）都有抗菌活性，奧他凡星還對萬古黴素耐葯金黃色葡萄球菌（VRSA）有活性。前兩個藥物的長半衰期和複雜的PK使其不適用於危重患者，除非別無其他選擇。

三、聯合治療可能有效。沒有證實兩種主要具有抗菌活性的藥物（如萬古黴素和利奈唑胺）聯合或者慶大黴素或利福平聯合萬古黴素或達托黴素具有協同作用。由於利福平對生物被膜有作用，可以作為瓣膜置換心內膜炎和骨/關節感染（伴或不伴植入物感染）的次選抗生素來用，但應當只在菌血症得到清除後開始應用。慶大黴素的作用僅限於天然瓣膜心內膜炎或者聯合達托黴素用於對萬古黴素無反應的菌血症。對現已證實具有體外活性的所有抗金黃色葡萄球菌的藥物來說，復方新諾明可能是最好的替代方案。儘管MRSA對幾乎所有β內醯胺類抗生素天然耐葯，但在許多體外研究和小規模觀察研究中證據一致顯示這類抗生素無論是與萬古黴素還是達托黴素均有協同作用。其機制可能有β內醯胺誘導增強宿主抗金黃色葡萄球菌的宿主防禦肽活性，β內醯胺導致MRSA細胞壁發生改變促進了萬古黴素的結合，或者萬古黴素敏感性下降導致mecA基因轉錄水平降低和β內醯胺敏感性上升的「蹺蹺板」效應。一項MRSA菌血症患者單中心回顧性隊列研究中，萬古黴素聯合一個β內醯胺相比單用萬古黴素治療的患者其MRSA細菌清除的可能性更大。最近，一項有關MRSA菌血症的前期多中心RCT研究中，所有患者給予萬古黴素1.5g 靜點一日兩次，隨機分兩組，給或不給氟氯西林2g靜點q6h，療程7天。聯合治療組MRSA菌血症持續時間更短。28天和90天病死率、遷徙感染、腎毒性或肝毒性沒有差別。

最後，金黃色葡萄球菌的主動和被動免疫研究都在緊鑼密鼓地攻堅克難。不幸的是，幾乎所有關於金黃色葡萄球菌主動免疫的努力均告失敗，而且有關專家也懷疑這種方法是否有臨床意義。已有報道非特異性被動免疫用於金黃色葡萄球菌外毒素的控制，如panton-valentine殺白細胞毒素可能導致非常嚴重的感染。目前專家推薦大劑量非特異性人免疫球蛋白聯合能夠降低外毒素產生的藥物克林黴素、利福平或利奈唑胺。生物工程技術製造出了高特異性人單克隆抗體產品。那些靶位在於金黃色葡萄球菌毒素A能有效對抗MSSA和MRSA的產品非常有前景，並且它們的應用，無論是金黃色葡萄球菌感染的預防還是輔助治療當前都還處於多中心Ⅱ期臨床試驗研究階段。

總之，在重症患者，萬古黴素給藥劑量個體化，目標AUC/MIC≥400，也因此需要嚴密監測血漿濃度和採用Etest法獲得萬古黴素MIC信息，才是正確的萬古黴素用藥策略。對於MRSA HAP/VAP和MRSA菌血症，利奈唑胺和達托黴素可能更合適，尤其是高MIC值MRSA，而且對於達托黴素，要採用大劑量及聯合用藥。對於MRSA菌血症難治性病例，就細菌清除而言，萬古黴素或達托黴素聯合一種抗葡萄球菌的β內醯胺類藥物可能結果會更好。

譯者註：

1. Etest法是根據瓊脂擴散法原理，將不同濃度的葯條貼於種有細菌的培養基表面，藥物擴散形成濃度梯度，作用細菌後產生抑菌環,其他緣於葯條的切點即為該葯對該菌的最低抑菌濃度。Etest法是定量檢測,結果準確，快速；操作簡便，不需特殊儀器設備；可用於聯合葯敏試驗；易於標準化操作和質量控制等。

2.表格中達托黴素藥物相互作用中「證據顯示β內醯胺和達托黴素有協同作用；達托黴素+氟氯西林對難治性感染可能有效」原文為萬古黴素，查看其他文獻，改為達托黴素。

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