硝酸酯類藥物的合理應用
硝酸酯類藥物的合理應用
硝酸酯類藥物作為最古老的心血管藥物之一，臨床應用已130餘年。在眾多心血管新葯不斷湧現的今天，其治療冠心病、心絞痛療效可靠，仍然是心血管病治療中使用最為廣泛的一類藥物。但如何合理有效的使用仍是目前臨床上常遇到的問題。本文就硝酸酯類藥物的藥理作用、臨床應用指征、劑型分類特點、耐藥性、合理使用、不良反應等方面作一簡要綜述。 1 硝酸酯類的藥理作用
1.1 對血管作用
不同劑量的硝酸酯類藥物作用於血管可產生不同的效應。目前臨床上常用的硝酸酯主要有3種：硝酸甘油（NG）、硝酸異山梨醇酯（ISDN）和5-單硝酸異山梨醇酯（5- ISMN），具有鬆弛血管平滑肌的作用，可改善血流動力學、改善心肌供血、解除和預防心絞痛發作的特點。硝酸酯對不同層次血管作用呈劑量效應關係，小劑量時可擴張靜脈，使靜脈迴流減少，左室舒張末壓下降，使心臟前負荷降低。中等劑量時可擴張傳輸動脈（如冠狀動脈）。較大劑量時，也能舒張外周阻力血管和心肌阻力血管，可降低血壓。雖然容量血管的明顯擴張也可以影響血壓，但阻力小動脈的擴張影響血壓更明顯。
1.2 對心臟的作用
硝酸酯類藥物對心率和心肌收縮力無直接作用，可以減少回心血量，所以對正常心臟也能減少心排出量，對左室充盈壓高的患者，特別是衰竭心臟則能通過增強心肌收縮力與減輕心臟前、後負荷使心排出量增加。硝酸酯類藥物在降低血壓時，一般能反射性地使心率加快，但心衰患者因壓力感受器反應性減弱且心衰時心率已經加快，不易表現出硝酸類藥物反射性加快心率的作用。硝酸酯類葯對缺血心肌膜電位有保護作用，能提高室顫閾，阻止折返，改善房室傳導，有利於防治心律失常。另外硝酸酯類還具有抑制血管平滑肌的增生與肥厚、延緩心室肥厚及心室腔擴張、改善心室結構的作用。
1.3 作用機制
硝酸酯在血管平滑肌與細胞內巰基結合，產生一氧化氮（NO），激活鳥苷酸環化酶，使鳥苷酸（cGMP）生成增加，後者又促使平滑肌鈣離子內流減少，血管平滑肌鬆弛使血管擴張。另外，硝酸甘油在體內有抑制血小板活化作用。
2 硝酸酯類的應用指征
2.1 心肌缺血
硝酸酯對心肌缺血的作用是：使容量血管擴張，降低左室舒張末壓力，使透壁血流壓力階差改善；擴張冠狀動脈，並使冠狀動脈血流重新分布，有利於心肌間冠脈吻合支的充盈，使較多冠狀血流轉向缺血區，尤其增加了心內膜下心肌灌注；緩解冠狀動脈痙攣，降低氧耗量增加氧供，緩解心絞痛、減少冠脈事件的發生。
2.2 充血性心力衰竭
減少靜脈迴流，降低心臟前負荷，減輕肺瘀血；大劑量時可降低動脈阻力，降低心臟後負荷，增加心排血量，改善血流動力學，減少左室容量及二尖瓣反流，使前、後負荷均降低，使心排出量增加，最高可增加50％。硝酸酯類藥物緩解心力衰竭癥狀，提高運動耐力和生活質量，但未能使心力衰竭死亡率下降，可作為心力衰竭的輔助治療。
2.3 高血壓危象
在對高血壓的治療中硝酸酯並不作為一線藥物，但在高血壓危象時可選擇應用，根據病情往往需要持續靜脈滴注，時間不宜超過48 h，但劑量宜偏大。以硝酸甘油為例，應該給予50μg～100μg·min-1（即5%糖250 ml+硝酸甘油10 mg在100～200 min內滴完），最大劑量一般不超過200μg· min-1。該類藥物能降低單純收縮期高血壓患者的收縮壓，而對舒張壓影響不大，對收縮期高血壓尤其合併冠心病患者降壓治療有益。
2.4 冠狀動脈介入治療後的血管恢復
其作用與抗血小板聚集及在內皮細胞黏附有關，使動脈壁很快恢復其抗栓功能，用於介入治療後血管恢復是硝酸酯類藥物應用的一個新視點。硝酸酯可顯著降低冠脈支架術後再狹窄及亞急性血栓形成的發生。
2.5 成人呼吸窘迫綜合征
與血管擴張減輕肺瘀血等有關。
2.6 其他
阻止動脈硬化病變的進展及血栓的形成，如治療血栓性疾病等。
3 硝酸酯類劑型分類及特點
根據硝酸酯類藥物的葯代動力學可分為快速起效製劑和中、長效製劑，可依照不同的臨床需要選用不同的製劑和給葯途徑。
3.1 快速起效的製劑
3.2 中、長效製劑
主要應用於冠心病的長期治療，預防心絞痛的發作。
4 硝酸酯類的耐藥性
硝酸酯類藥物作用時間較短，故長效緩釋硝酸酯類製劑和持續釋放製劑應運而生，但隨之而來的耐藥性問題又限制了其應用，使治療價值降低。近年時常有硝酸酯類藥物因耐葯而使其治療價值降低的相關報道，應引起重視。具體表現為連續用藥48～72 h後，其抗心肌缺血及擴血管效應的降低或消失。在耐葯現象中有假性耐葯和真性耐葯。假性耐葯是指因血管外因素所致的硝酸酯耐葯現象，其機製為神經、內分泌反饋調節和循環血容量增加，發生在硝酸酯治療早期（48h內）。真性耐葯是指血管自身因素所致的細胞內耐葯現象，耐葯現象發生快、消失也快。目前對耐葯機制的研究較多，主要認為：①血管內皮細胞、平滑肌細胞對硝酸酯類生物轉化作用減低，硝酸酯類轉化NO作用減低或消失。②血管平滑肌琉基耗竭。③血管局部超氧陰離子（0-）水平產生增加。④血管局部內皮素產生增多。 ⑤神經激素激活學說。⑥血管對縮血管物質反應性增高學說。⑦血容量擴張學說。
5 硝酸酯類的合理使用
硝酸酯類藥物雖可產生耐藥性，但又有別於抗生素的耐藥性。這種耐藥性與藥物種類、劑型無關，而與使用方法、劑量有密切的關係。只要不持續性用藥或通過提供硝酸酯空白間期其耐藥性可迅速消除，從而恢復其治療效果。
5.1 低劑量偏心法給葯
硝酸酯劑量越大，越易產生耐藥性。盡量用最小有效的劑量維持臨床療效，調整用藥的間隔和時間，不用平均多少小時1次的給葯法。
5.2 間歇給葯
間歇給葯主要是為了提供無硝酸酯間期，即24h內至少有6h的無葯期，使細胞內硝酸酯代謝和琉基的數量得以恢復，被多數臨床研究證明是有益的。間歇期的長短和時間安排，應依不同患者和所用劑型而異。但部分患者在無葯期不能維持治療作用，可能發生反跳現象，可酌情加用β-受體阻斷葯或鈣離子拮抗藥。
5.3 逐漸增量給葯
對已發生硝酸酯耐藥性的冠心病患者，改用NG舌下含服能恢復其抗心肌缺血作用。給冠心病心衰患者ISDN 40 mg,80 mg和120 mg，遞增給葯，每6h 1次，繼之停用12h後再給葯，能預防早期耐藥性的產生。
5.4 選用短效劑型
長效製劑比短效劑易產生耐藥性，而緩釋劑型及透皮劑型更易產生耐藥性。所以，在應用硝酸酯治療心絞痛或心力衰竭時，盡量避免使用緩釋劑或透皮劑型。
5.5 選擇白天或夜間投藥法
對白天發作頻繁的勞力性心絞痛患者，白天服藥，夜間給予「無硝酸酯」間期，而對夜間發作的自發性心絞痛，則用相反的方法投藥，即可防止耐藥性的產生。
5.6 聯合用藥
由於硝酸酯類藥物的應用可導致血容量擴張，削弱藥物的作用，可與利尿劑合用來糾正硝酸酯類耐藥性的情況，已有實驗得出肯定的結論。與卡托普利合用，可防止硝酸酯耐葯，卡托普利除提供巰基外，尚可對抗腎素-醛固酮系統激活，有抗心肌缺血作用。還可與β受體阻斷葯、鈣拮抗藥、氧自由基清除葯（維生素E，維生素C）、血管緊張素Ⅱ受體拮抗藥等合用。
血管緊張素轉化酶抑製藥（以含-SH基類更為突出）、血管緊張素受體拮抗藥、甲硫氨酸，N-乙醯半胱氨酸（供-SH 基治療）、卡維地洛（抗氧化作用）有可能協助防止耐藥性的產生。
5.7 選葯原則
臨床上硝酸酯類藥物是治療穩定型心絞痛的首選葯，可控制急性發作，應舌下含服或氣霧吸入，如需多次含服可採用口服製劑以及透皮製劑，為防止產生耐受性，可間斷使用。對於發作頻繁的心絞痛，宜採用靜脈給葯的方式。對於急性心肌梗死者提倡早期應用，可降低前壁心肌梗死的病死率，如果用藥中出現耐受性可同時舌下含服硝酸甘油，但必須注意用量，過量可造成血壓過低，使心肌進一步缺血。急性心力衰竭的患者應採用靜脈給葯，慢性心功能不全者可採用長效製劑，需與強心藥物合用。
6 硝酸酯類不良反應
初期大劑量時可引起血壓下降，反射性心動過速。偶有噁心、嘔吐、面紅，多數不良反應是其血管舒張作用所繼發。如短時的面頰部皮膚髮紅；而搏動性頭痛則是腦膜血管舒張所引起（連服數日後，癥狀可消失）；有些出現體位性低血壓及暈厥；眼內血管擴張則可升高眼內壓。劑量過大可使血壓過度下降，冠狀動脈灌注壓過低，並可反射性興奮交感神經、增加心率、加強心肌收縮性反使耗氧量增加而加重心絞痛發作。超劑量時還會引起高鐵血紅蛋白血症。
長期應用硝酸酯類藥物時，機體對藥物產生了依賴性，如果突然停葯可引起病情急劇變化，引起心絞痛發作或心肌梗死。因此長期連續應用時應逐漸停葯。為減輕副作用，用量宜從小量開始，用藥宜採取卧位或坐位。
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