張頻教授：晚期乳腺癌分類治療策略

4月8日至9日，2016乳腺癌高峰論壇在北京隆重舉行。在9日下午的會議上，中國醫學科學院腫瘤醫院內科張頻教授做了題為《晚期乳腺癌分類治療策略》的精彩報告。現醫脈通整理如下。

張頻教授

轉移性乳腺癌是不可治癒性疾病，但部分患者經過有效的治療可以生存較長的時間，並且有一個較好的生存質量。乳腺癌的治療目前已經進入分子分型的時代，根據激素受體、HER2表達和免疫組化結果將乳腺癌大致分為四類，應針對不同亞型選擇最合適的治療方案。

MBC治療方案的選擇除了腫瘤的生物學特徵外，還要考慮病人因素（年齡、身體狀況、繼往疾病、經濟條件）、術後輔助治療因素（藥物、劑量、時間）、患者意願等。目前MBC臨床決策更多要尊重病人自己的選擇。

MBC總的治療策略

對於ER陽性/HER2陰性的晚期乳腺癌患者，目前主要有化療和內分泌治療兩種治療方式。如何權衡？是選擇化療，還是內分泌治療？國內的傳統更多的是選擇化療，但根據現在的一些國際指南，內分泌治療應該受到更多的重視。ABC2晚期乳腺癌國際專家共識（ESO-ESMO 2nd international consensus guidelines for advanced breast cancer）推薦，內分泌治療是ER+晚期乳腺癌的優選，除非存在內分泌耐葯或需要快速緩解疾病。

ER+/HER-晚期乳腺癌治療原則：

◆一線治療優先選擇內分泌治療，特別是病變局限在乳腺、骨和軟組織以及無癥狀、腫瘤負荷不大的內臟轉移的患者

◆對內分泌治療敏感有效的患者，不僅可以推遲患者開始化療的時間，而且可以使患者保持較好的生活質量

◆但對於內分泌治療耐葯、腫瘤快速進展、內臟廣泛轉移或癥狀明顯，需要快速減輕腫瘤負荷的患者應該先給予化療等更有效的治療

對於內分泌治療的選擇，絕經前病人首選卵巢抑制或卵巢去勢，聯合內分泌藥物（按絕經後選擇）。絕經後病人首選的一線內分泌藥物是芳香化酶抑製劑，他莫西芬或氟維司群（500mg，每4周），取決於輔助治療階段的用藥及治療持續時間。通過對幾項一線內分泌藥物頭對頭療效比較發現，在用藥選擇順序上可能有氟維司群500≥芳香化酶抑製劑＞他莫西芬。

對於一線內分泌治療有效，治療過程中失敗的部分病人，可以序貫到二線治療。但從幾項臨床研究來看，單純序貫換藥治療後MBC中位TPP（疾病進展時間）大概在3-5個月，不超過半年，治療效果不盡理想。

近些年克服內分泌耐葯的選藥方案發展迅速，主要包括氟維司群500、依西美坦+依維莫司、CDK4/6抑製劑+內分泌藥物等。相關的二線內分泌治療臨床試驗表明，無論是對於PFS還是OS，氟維司群500mg劑量優於250mg劑量，依西美坦+依維莫司優於單純依西美坦，氟維司群500mg+CDK4/6抑製劑優於單純氟維司群500mg。在一線失敗後的二線內分泌藥物選擇上，上述幾種方案對疾病控制的效果可能更好。

單葯化療毒性較輕，與聯合化療相比遠期OS無明顯差異，對於腫瘤負荷較低、無癥狀的患者更優。聯合化療顯效快、療效高，但毒性較大，適用於疾病快速進展，需要快速緩解癥狀/疾病的患者或危及生命的內臟轉移。

對於轉移性乳腺癌，選擇單葯還是聯合化療？一項來自Cochrane資料庫的系統評價顯示，單葯和聯合化療對總體生存的影響近似。在疾病控制時間和腫瘤客觀緩解率方面，聯合化療有一定優勢，但毒性也隨之增加。目前多種指南都推薦優先選擇單葯序貫，見下表。

ABC2共識對化療藥物的推薦包括：

◆優選蒽環或紫杉類藥物作為一線治療，其他選擇有卡培他濱、長春瑞濱等（無脫髮）

◆輔助治療用過紫杉類藥物者，複發後可再使用，特別是DFS大於1年以上者

◆其他可選藥物為：吉西他濱、鉑類、脂質體阿黴素等

對於需要聯合治療的病人，NCCN指南推薦的聯合化療方案有：

◆CMF、AC/EC、CAF/CEF方案

◆多西他賽聯合卡培他濱（XT方案）

◆紫杉醇聯合吉西他濱（GT方案）

◆吉西他濱聯合卡鉑（GC）

這些聯合方案不良反應相對比較輕，病人耐受較好。

目前三陰性晚期乳腺癌主要以化療為主，其中鉑類藥物的應用價值如何，有沒有最佳的化療方案都是關注的焦點。

一項名為TNT的隨機Ⅲ期臨床研究比較卡鉑或多西他賽治療晚期三陰性或BRCA1/2突變型乳腺癌。對於常規的三陰乳腺癌病人，一線治療選擇卡鉑單葯或多西他賽單葯客觀緩解率相似。對於BRCA1/2突變的病人，卡鉑的客觀有效率可達到68%，優於多西他賽，而且卡鉑能夠明顯延長病人的無進展生存期。對於無BRCA1/2突變的病人，卡鉑並沒有表現出優勢。

從該研究可以得出以下結論：在未經選擇的TNBC患者中，卡鉑與多西他賽療效相似；對BRCA1/2突變患者，卡鉑治療的緩解率與PFS顯著優於多西他賽；TNT研究支持對於轉移性TNBC和家族性乳腺癌患者應進行BRCA1/2基因分析以指導治療選擇。

另外兩項國內的臨床研究也表明，含順鉑的兩藥方案一線治療mTNB能夠提高ORR，延長PFS。因此對於身體耐受性較好的病人，含鉑類的方案也可以考慮。

ABC3共識認為，對於非BRCA相關的TNBC，沒有數據支持有針對性的特異性化療方案，因此適用於HER2陰性晚期乳腺癌的方案都適用於TNBC。對於新輔助或輔助接受過紫杉醇和蒽環治療的三陰性晚期乳腺癌患者（無論BRCA狀態如何），卡鉑與多西他賽有相似的療效和安全性，可以作為三陰性晚期乳腺癌的治療選擇之一。

HER2陽性晚期乳腺癌的治療基礎是HER2靶向治療，優選與化療聯合。若HER2與ER雙陽性，則可聯合內分泌治療。個體化藥物或化療方案的選擇可參考臨床試驗結果（指南推薦）。

2016NCCN v1指南中HER2陽性晚期乳腺癌治療策略：

◆一線治療：帕妥珠單抗+曲妥珠單抗+紫杉類藥物

◆二線治療：TDM1

◆二線以外治療：

→拉帕替尼/曲妥珠單抗+卡培他濱/其他化療葯

→曲妥珠單抗+拉帕替尼（雙靶向）

→曲妥珠單抗/拉帕替尼+芳香化酶抑製劑

→依維莫司+曲妥珠單抗+長春瑞濱（可選方案）

由於帕妥珠單抗和TDM1目前尚未得到批准，因此國內的臨床實踐一線治療常用曲妥珠單抗聯合紫杉類藥物。

對於HER2陽性晚期乳腺癌的治療，應該強調化療+抗HER2靶向治療持續4-6月或更長（至進展），同時需要平衡毒性。化療結束後建議繼續靶向維持治療。若ER/PR+，後續治療推薦靶向+內分泌治療。

MBC的治療為姑息性治療，以延長生存期為目的，原則：溫和、有效、保證生活質量。不同分子亞型應根據其特徵，採用不同的治療策略：ER+者優先考慮內分泌治療；適合化療者單葯優選；HER2+者持續抗HER2治療。對於此類患者，在治療過程中更多的是要權衡獲益/毒性、生活質量。根據病情的不同階段，合理選擇有效的治療手段，使病人帶瘤長期生存，成為慢性病。