用益生菌治療抑鬱症

蔣志海、郭剛製圖

本報記者 胡珉琦

早在20世紀末，美國哥倫比亞大學神經學家邁克·格爾松教授就提出由腸管、腸道神經系統和腸道微生物形成了人體的第二大腦——腸腦。目前，逐漸增多的科學證據表明，腸道菌群會通過腸—腦軸影響人們的情緒與行為。

近年來，抑鬱症在各國的發病率不斷上升，在世界十大醫療疾病負擔中排名第四，根據世界衛生組織2001年的報告，到2020 年抑鬱症可能上升到第二位。新近的科學研究發現，平衡腸道菌群可能是治療應激相關精神疾病特別是抑鬱症的潛在有效方法。

益生菌左右情緒

抑鬱症是一種情感障礙性疾病，典型癥狀是情感低落、興趣和愉快感缺乏及意志行為減退，還包括有不適宜的負罪感、自殺念頭、注意力不集中、失眠、食慾障礙等癥狀。抑鬱的發病機制非常複雜，一般認為是由社會、環境和個體三方面因素相互作用引起。目前，有越來越多的研究暗示腸道微生物可能發揮了重要作用。對於抑鬱症患者的情緒認知行為表現，生理生化異常例如腦5-HT水平降低、皮質醇水平增加、慢性炎症，以及菌群改變，益生菌都可以產生影響。

中國科學院心理健康重點實驗室行為生物學研究組十幾年來一直關注腸道微生物與健康的關係，他們通過大鼠慢性束縛應激模型新近發現，慢性束縛應激引起了大鼠腸道菌群的改變，焦慮和抑鬱樣行為增加，記憶受損，同時伴隨有類似於抑鬱症的生理生化異常表現。

而當研究人員為這些大鼠補充瑞士乳桿菌NS8，不僅能夠調節腸道菌群，改善焦慮、抑鬱和記憶，還能調節生理生化指標，整體效果優於常用抗抑鬱葯西酞普蘭。這個結果也暗示著，補充益生菌可能是治療應激相關精神疾病特別是抑鬱症的潛在有效方法。

事實上，關於益生菌可以作用於情緒的研究並不在少數。來自愛爾蘭科克大學學院和加拿大麥克馬斯特大學的研究小組就通過動物實驗發現，益生菌能緩解焦慮情緒。

他們將一種常見的益生菌添加在食物中餵養實驗鼠，持續6個星期。結果行為測試表明，與攝入不添加益生菌的同樣膳食的實驗鼠相比，前者較少表現出情緒壓力和焦慮。例如在嚙齒動物不適應的開闊環境中，它們能花更多的時間去探索，被放進水裡時，體內反映情緒壓力的激素水平上升幅度也比較小。

研究人員進一步檢查發現，這些實驗鼠腦部伽馬氨基丁酸（GABA）受體基因的活動情況發生了改變，總體效果是減輕焦慮。GABA是一種重要的神經遞質，許多用於抗焦慮藥物是針對它發揮作用的。

腸道菌群如何影響大腦

早在20 世紀人們還很難想像腸道菌群與大腦之間的聯繫，然而隨著對腸道菌群調控功能了解的不斷深入，科學家們認為，腸道菌群不僅調節腸道，還能影響腦的活動甚至行為。對中國科學院心理健康重點實驗室研究員金鋒而言，這個偶然的發現最早是在2003年。此後，研究小組花費了大量時間去尋找答案——腸道菌群和大腦究竟是如何互相作用的。

金鋒介紹說，腸道的神經元一直被誤以為僅僅是控制消化和蠕動，實際上腸道通過迷走神經直連頭腦，可以將信息從腸道傳播到頭腦。腸道擁有獨立於大腦的複雜神經系統，其神經元數量遠遠超過脊髓和外周神經系統。腸腦負責向頭腦遞送所需的95%的五羥色胺和50%的多巴胺。如果腸道傳遞的這些物質減少，會使信息傳遞減少。如果將迷走神經切斷，動物的很多本能行為會消失。「因此，腸道菌群正是通過由免疫、神經內分泌和迷走神經途徑構成的腸—腦軸影響腦和行為的。」

不過金鋒也指出，腸—腦軸的3 條途徑並不是相互獨立、相互排斥的，腸道菌群可能通過其中一條或多條途徑影響腦功能和行為，不同的腸道菌也可能對腸—腦軸產生不同的影響。

與抑鬱症的相互作用

如果補充益生菌可能是未來一種新的或者輔助治療心理疾病的方法，在抑鬱症患者中，微生物到底是如何發揮作用的，恐怕是人們最為關心的問題。

抑鬱症患者往往會出現胃腸病、過敏等併發症，以及慢性炎癥狀態，對這些疾病的治療可以改善情緒，提高生活質量分數。金鋒表示，大量臨床試驗已經證明，益生菌可以治療胃腸病、過敏，且具有良好的抗炎症作用，能夠糾正免疫失衡。

此外，腸道菌群會影響宿主的代謝。例如，色氨酸的代謝與抑鬱症有關，色氨酸是5-HT 的前體，色氨酸耗竭能引起抑鬱。抑鬱症患者腦內5-HT 水平降低，在感染狀態下，微生物可能影響色氨酸代謝。而益生菌可以通過增加5-HT 前體色氨酸的可獲得性來最終增加5-HT 水平從而改善情緒。

抑鬱的動物實驗模型還發現，補充益生菌能改善抑鬱大鼠的情緒狀態，影響各種生化指標包括腦單胺類神經遞質、下丘腦CRF 和血漿皮質酮、色氨酸代謝途徑中間產物以及細胞因子水平等。

值得一提的是，此次金鋒團隊新發現NS8通過糾正環境壓力和遺傳缺陷兩種完全不同抑鬱模型的異常菌群，顯著減少大鼠的抑鬱樣行為表現，從菌—腸—腦軸的多種途徑糾正生理異常，達到治療目的。

在環境壓力模型中，NS8直接參与糾正大鼠的異常菌群，通過神經（恢復海馬5-HT和NE水平，增加海馬BDNF mRNA表達）、免疫（提高血漿IL-10水平）和神經內分泌（降低血漿CORT和ACTH含量）等多條途徑，減少了大鼠的抑鬱樣行為和焦慮樣行為，緩解認知損傷。遺傳缺陷模型中，NS8參與改善該品系大鼠的菌群異常，通過神經（增加海馬DA和BDNF含量）和神經內分泌（增加海馬GR含量）途徑，降低大鼠的抑鬱樣行為，治療這種由於遺傳因素造成的抑鬱。

金鋒坦言，目前關於益生菌改善情緒和行為的證據還主要集中在動物研究，為數不多的臨床試驗研究對象主要還是健康人群。

但是，一項隨機、雙盲、安慰劑對照的實驗中，研究者們在實驗前以及服用益生菌發酵的酸奶或是安慰劑3 周后，對健康被試的情緒和認知功能進行了測試。結果發現，實驗前高抑鬱水平的被試在服用益生菌後，他們的情緒得到了顯著改善。在一項初步臨床研究中，服用乾酪乳桿菌兩個月相對於安慰劑可以顯著改善慢性疲勞綜合征患者的焦慮和抑鬱情緒。「這足以說明益生菌在改善人類情緒和促進心理健康方面的巨大潛力。」