分子靶向葯耐葯，治療該何去何從？

靶向葯的耐葯機制是什麼？如何解決EGFR-TKI獲得性耐葯？以下這些策略為你支招~

作者：Kevin醫生

來源：醫學界腫瘤頻道

想必大家都知道濫用在抗生素會誘發細菌耐葯，但是分子靶向藥物也會產生耐葯，這究竟是怎麼回事呢？

靶向葯耐葯分兩種類型：

1、原發性耐葯：以肺癌（非鱗癌）為例，一般服用靶向葯2周後就會出現臨床癥狀好轉，影像學上腫瘤腫塊縮小（當然片子可能沒有照的那麼勤），一定時間點療效評價可以評價為CR、PR、SD，如果無上述表現，則為原發性耐葯。

2、繼發性耐葯：開始服用靶向藥物治療時是有效的，但經過一段時間（一般來說一年左右），腫瘤病灶增大了，疾病又進展了，這便產生了繼發性耐葯。

那麼靶向葯耐葯機制有哪些呢？肺癌大咖吳一龍教授表示，主要有三種耐葯機制。

首先，通過基因突變產生耐葯。基因檢測陽性的患者約40%的基因會由原來基因產生新的基因，這會導致對原來的藥物不敏感，從而產生耐葯反應。其次，狡猾的癌細胞常常會「明修棧道暗度陳倉」，繞彎走另外一條路。這種情況在耐葯患者中約佔20%左右。除了以上兩種耐葯途徑，剩下30%左右的患者的耐葯機制，尚不明確。

也可以從進化論角度來分析耐葯現象的發生，就是開始對靶向藥物敏感的肺癌細胞中，大部分腫瘤細胞是敏感的，但是依然有非常小的一部分腫瘤細胞是耐葯的，當靶向藥物一段時間內把大部分腫瘤細胞殺死後，力量對比，此消彼漲，那非常小的一部分腫瘤細胞便趁機異軍突起，積集大軍狠狠地殺了回來。此時該應該何去何從？下面我們就拿肺癌患者最常用的一代EGFR-TKI來詳細說明。

一代EGFR-TKI如易瑞沙（吉非替尼）、特羅凱（厄洛替尼）、凱美納（埃克替尼），這個在廣大患者中，已經是耳熟能詳了，但服用它們治療什麼時候複查，什麼時候耐葯而停葯，該不該停葯，停葯指證又是什麼，恐怕不是每一個人能完全搞明白的。

如何解決EGFR-TKI獲得性耐葯？根據2015年周彩存教授在CSCO大會上所作演講視頻，從以下兩個方向分層總結EGFR-TKI獲得性耐葯的後續治療策略。

1、延緩TKI獲得性耐葯

RESIST評價PD並非TKI類藥物的停葯指征，若患者一般情況尚可，病情進展緩慢，便仍能繼續TKI治療，並仍能從中受益，一般可延長中位無進展生存期2-3個月左右時間，另外雙聯使用靶向藥物、靶向藥物序貫使用、靶向藥物聯合化療使用都可以延長中位無進展生存期，但是必須明確TKI停葯時機：1、出現新轉移病灶（新發腦轉移不包括因為血腦屏障原因），尤其是出現廣泛轉移灶；2、疾病相關癥狀明顯加重；3、腫瘤快速增長。

2、TKIs耐葯後的治療策略

策略一：應用第二代TKI葯Afatinib（阿法替尼）

如果晚期肺癌患者基因檢測結果提示：EGFR外顯子19缺失或外顯子21取代突變（EGFR突變 Del19 or L858R），一代TKI藥物耐葯以後，建議使用阿法替尼，或者一開始就使用阿法替尼取代易瑞沙等一代TKI葯，最新的NCCN非小細胞肺癌臨床實踐指南推薦其為EGFR 陽性患者的一線治療藥物！同時在一項II期臨床研究，針對一線TKI耐葯患者給予二線阿法替尼+西妥昔單抗，結果顯示無論對於T790M（+）或（-）患者均有效，PFS可達到近5個月的時間。但這兩樣藥物聯合的副反應之大，估計很少有患者可耐受。

策略二：應用第三代TKI藥物Tagrisso（AZD9291）

正如吳一龍教授講過的，「適合做精準治療的患者中約40%會產生突變，由原來基因產生新的基因，這會導致對原來的藥物不敏感，因此產生耐葯反應。」所以很有必要再做一次基因檢測，如果EGFR T790M突變（+），那麼這將是一個天大的好消息，最新的NCCN非小細胞肺癌臨床實踐指南推薦其為一代TKI耐葯的EGFR T790M陽性患者的二線治療藥物！在2016年4月14日歐洲肺癌大會上，阿斯利康公布了該藥物最新隨訪數據，AURA I 期試驗中，客觀緩解率為77%，無進展生存期為19.3個月；其中55%的患者在18個月內疾病無進展。

策略三： 免疫治療

根據前期探索性臨床研究，特羅凱+PD-1單抗可以達到RR 19%，PFS 24周，但此結果與前期PD-1單獨研究用藥的RR 15%-25%無明顯差別。儘管如此，但是免疫治療個體差異性非常大，如果形成免疫應答，臨床收益會非常明顯。

策略四：再次更換為化療

第12屆肺癌高峰論壇有關EGFR-TKI獲得性耐葯共識中明確指出：EGFR-TKI繼發耐葯後不推薦使用TKI聯合化療。同時指出：如果更換為化療，建議選擇培美曲塞（僅限非鱗癌）。

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