四兩撥千斤：孕激素在子宮內膜異位症中的應用

06-19

子宮內膜異位症是指有活力的、雌激素敏感的子宮內膜樣腺體和間質出現在子宮內膜以外部位所致的炎症反應，簡稱內異症。該疾病多見於育齡期女性，發病率 6%~10%，年齡 12~80 歲不等。疼痛是子宮內膜異位症的主要癥狀，可表現為痛經、性交痛或盆腔疼痛。

子宮內膜異位症的病因是多方面的，主要學說有經血逆流：經期經血逆流至腹腔導致活性內膜組織移位至腹膜、卵巢等盆腔組織，多功能體腔上皮化生或經血行、淋巴管轉移學說。最近的機制研究顯示環氧化酶及芳香化酶活性增加導致慢性炎症反應、巨噬細胞和炎症因子增多。免疫功能異常導致迴流的內膜組織清除障礙，促進活性內膜細胞的粘附及侵襲。

孕酮是類似孕激素的合成藥物，50 年的臨床實踐表明，口服孕激素用於治療子宮內膜異位症是有效的。據報道，90% 的患者應用孕酮後疼痛減輕或消失。但我們面臨的問題是停葯後複發。無論何種治療方案，都是長期、反覆用藥。在治療過程中，臨床醫生不僅僅要評估有效性，還要評估藥物耐受性和治療成本。因此一線藥物應該可以長期使用且副作用最小。

最近，土耳其伊斯坦布爾大學的 Altay 教授等對孕激素在子宮內膜異位症方面的應用進行總結，結果提示孕激素用於治療內異症的療效是肯定的，其一線用藥為口服避孕藥及孕激素，關於用藥周期、劑量及聯合用藥的有效性問題尚待進一步探討，文章最近發表在 WomensHealth 上。

孕酮製劑包括口服藥物、注射藥劑、皮下埋植劑和宮內節育器。非甾體抗炎葯可用於控制內異症引起的疼痛，治療失敗者可予以激素抑制療法，主要治療原則是引起閉經。一線治療為口服避孕藥及口服孕激素其次為促性腺激素釋放激素類似物。達那唑也已證明可有效控制疼痛，含左炔諾孕酮的宮內節育器（曼月樂）可用於內異症引起的痛經，芳香化酶抑製劑如來曲唑、阿那曲唑也一樣有效。

孕酮

孕激素是一種類固醇激素，主要來源於卵巢、腎上腺及胎盤。在月經周期中，雌激素促進子宮內膜增殖，排卵後黃體分泌孕激素使內膜進入分泌期，直至胚胎著床或月經來潮。孕酮是合成的類似孕激素作用的藥物，因成分不同，對下丘腦-垂體軸及代謝的影響各不相同。

孕酮緩解內異症疼痛的具體機制尚未明確，因為內異症引起疼痛的原因尚未明確，以下為可能的原因：

1. 異位組織處的活性內膜組織脫落出血；

2. 生長因子過度表達，病變處炎症因子刺激；

3. 病變浸潤盆腔神經導致疼痛刺激。

孕酮可促進異位內膜組織萎縮、促進排卵、抑制血管生長並有抗炎作用。孕酮的作用是促進子宮內膜呈分泌期改變，但是不同衍生物所需劑量不同，通過使促性腺激素釋放激素（GnRH）釋放頻率減少但增加其釋放幅度，導致卵泡刺激激素（FSH）和黃體生成素（LH）的分泌減少。

因此，持續用藥會導致卵巢排卵功能障礙，血清類固醇激素減少。長期的低雌激素狀態和高孕激素導致內膜呈分泌期改變，由於雌二醇較低，常發生突破出血。

總結如下：

1. 抑制排卵；2.影響內膜形態（蛻膜化、萎縮及影響激素受體）；3.局部免疫調節（抑制 IL-8、增加一氧化氮、減少 TNFα誘導的 NFχ-β）；4.對血管生成的影響（抑制轉錄因子 bFGF、抑制血管內皮生長因子和 CYR61）；5.孕激素受體表達及孕酮抵抗；6.直接影響神經纖維。

藥物列舉如下

醋酸炔諾酮（炔諾酮）

經 PDA 批准用於治療子宮內膜異位症（2.5 mg/d）。隨機對照試驗表明此葯可以有效緩解內異症引起的盆腔痛，可控制異常子宮出血、利於鈣代謝、不影響脂質代謝。目前有研究用於治療直腸陰道內異症。

醋酸甲羥孕酮

醋酸甲羥孕酮（MPA）是一種 c-21-孕酮衍生物。與安慰劑和 GnRA 激動劑（那法瑞林）的對照研究發現此葯可以緩解疼痛，提高生活質量，療效與 GnRA 激動劑相近，用量為（15~50 mg/d），長期使用可致突破性出血。

醋酸環丙孕酮

醋酸環丙孕酮（CPA）具有抗雄激素作用，少許孕激素活性（10–12.5mg/d），與口服避孕藥相比，6 個月的隨訪研究表明二者療效相近，均可減輕疼痛提高性生活滿意度。其抑鬱、性慾減退、潮熱、陰道乾燥等副作用限制了此葯的推廣應用。

地諾孕素

地諾孕素（DNG）耐受性好，具有抗雄激素及弱抗促性腺活性，半衰期短但活性高。地諾孕素一般與白蛋白偶聯，2mg/d 的口服用量不會導致累積。有報道對內異症患者使用此葯，劑量為 2~4 mg/d，連續用藥 3~24 個月。副作用少，主要是用藥前 3 個月出現不規則陰道出血，約佔 80%，但隨著用藥時間延長逐漸減少，總體而言，安全有效，停葯後止痛效果維持 6 月之久。療效與 GnRA 激動劑相當。

注射製劑

二羥甲基丙酸（DMPA）可有效緩解內異症癥狀，肌注用量 150mg，皮下注射劑量為 104mg，連續使用 3 個月。與口服避孕藥及促性腺激素釋放激素激動劑相比，療效無異但後者易發生骨質疏鬆，前者易並發不規則陰道出血，主要影響是停葯後排卵功能恢復時間延遲，因此主要用於年齡較大的無生育要求的女性。

皮下埋植劑

Implanon 每條棒含有68 mg 藥物，作用時間可持續 3 年，使用 1 年的疼痛緩解效果與 DMPA 相當，此製劑安全有效且可以避孕。

宮內節育器

曼月樂是主要代表，每天釋放 0.02mg 左炔諾孕酮，可持續使用 5 年。可緩解盆腔疼痛，促進異位病灶萎縮。與 GnRH-a 療效相近，對於深部內異症一樣有效，避免重複用藥且副作用小，但價格昂貴，主要副作用為最初幾個月的不規則陰道出血，約 70% 的患者於 6 月內閉經。

治療效果

回顧性觀察性研究顯示，對於孕激素使用量為 5~20mg/d 者，疼痛緩解率為 60%~94%。出現不規則陰道出血時可加大孕激素用量、補服雌激素或停孕激素 5-7 天。

前瞻性隨機對照研究

Vercellini 等人研究了 0.02 mg 炔雌醇聯合 0.15mg 去氧孕烯與 3.6mg 諾雷德的治療效果，1 年後二者均有明顯緩解疼痛的效果但無統計學差異。

深部內異症

建議手術切除病灶，一項針對 CPA 的研究顯示，使用 6 個月後深部內異症所致的疼痛緩解，曼月樂一樣有緩解作用。

不孕

內異症患者治療後妊娠率為 5%~90%，與分期相關。使用利奈孕酮 5~10mg/d 使得 60% 的患者癥狀緩解，妊娠率為 5%。但 40% 患者治療無效且出現複發。地屈孕酮可緩解疼痛及不規則出血，且不抑制排卵，可用於有生育要求者。

本研究使用地屈孕酮劑量為 10~60 mg/d，維持 3~9 個月。遵囑用藥可建立規律的月經周期，減少月經量並緩解痛經癥狀。但尚無隨機對照臨床試驗證明孕激素治療可以改善妊娠率。

副作用

干擾脂質和碳水化合物的代謝及影響凝血系統功能，多見於 C-19 衍生物；情緒波動及抑鬱，多見於 C-17 衍生物。由於用藥劑量及規格不同，個體反應各不相同，左炔諾孕酮易導致點滴狀出血、突破性出血及腹脹、體重增加、頭痛等不適，發生率約 30%；利奈孕酮主要副作用為潮熱、痤瘡和出汗，發生率約 59%；甲羥孕酮（MPA）主要為點滴狀出血、腹脹、體重增加，發生率約 67%；地諾孕素易導致痤瘡、潮熱、頭痛、乳房脹痛、性慾減退和疲勞，發生率 10-38%。體總增加及不規則出血問題是患者自行停葯的主要原因。

複發

子宮內膜異位症是慢性病，藥物治療無法根治，長期用藥可緩解癥狀但藥物作用一般不超過 6-12 月。目前關於停葯後的複發研究較少，總的複發率為 50%，多於停葯 1 年內即複發。關於藥物治療後的手術時機問題，研究較少，臨床上多於術後輔助藥物治療減少複發，一項針對腹腔鏡下卵巢巧囊切除術後的隨訪研究發現，術後口服避孕藥複發率為 8.2%，未用藥者為 29%。

綜上所述，孕激素用於治療內異症的療效是肯定的，儘管藥物類型包括口服藥物、注射藥物及宮內節育器系統等，各類型製劑在緩解疼痛方面療效相當，無絕對優勢者，其一線用藥為口服避孕藥及孕激素。關於用藥周期、劑量及聯合用藥的有效性問題尚待進一步探討。