注意啦！兒童使用抗生素會影響腸道菌群！

四川省郫縣人民醫院 付婷婷譯 檢索/校對：喬甫　　你還經常給你家小孩吃抗生素嗎？吃抗生素是否百利而無一害呢？2016年三月發表的《2004～2015年中國兒童抗生素使用情況分析》（綜述）中提到，在1222186名兒童中，抗生素的使用人數為713386人，使用率為58.37％。兒童使用的主要抗生素種類依次為頭孢菌素類、青黴素類、大環內酯類及氨基糖苷類等。　　使用抗生素除了可能會造成細菌耐葯以外，對人體還有其他影響嗎？2016發表在《Nature》上的《Intestinal microbiome is related to lifetime antibiotic use in Finnish pre-school children》一文指出，兒童使用抗生素可能對腸道菌群造成長期影響！　　研究背景　　早期抗生素應用與代謝性及免疫性疾病風險增加相關，小鼠試驗也表明早期抗生素使用將破壞微生物菌群。但是目前鮮有抗生素對兒童微生物菌群構建影響的相關研究。　　研究方法　　本研究運用種系遺傳學、宏基因組學工具對個人抗生素消費與兒童微生物菌群構成及代謝相關性進行了研究。　　主要研究結果　　對142名2-7歲芬蘭兒童的研究顯示，使用大環內酯類抗菌藥物對微生物菌群構成及代謝改變相關。這些改變包括放線菌的消耗、擬桿菌和變形桿菌的增加，膽鹽水解酶的減少及大環內酯耐藥性增加。　　1使用大環內酯類抗菌藥物與腸道微生物菌群構成相關　　在6個月內曾使用大環內酯類抗菌藥物（M6組）的微生物菌落在門水平上發生了明顯的改變（圖1a）。在正常人體腸道內作為優勢菌群的雙歧桿菌等放線菌丰度在該組中減少，M6組中許多兒童甚至降低到了檢測限以下，而革蘭陰性擬桿菌和變形桿菌的丰度增加。M12和M24組中的大部分兒童並無以上改變，表明在停止使用大環內酯類抗生素後1年內微生物菌落在門水平上的平衡得以恢復。　　青黴素組（P6，P12和P24）的微生物菌落在門水平上的構成無顯現差異。　　使用大環內酯類抗菌藥物是決定微生物群落構成的主要驅動因素（圖1b）。　　最近一次結束大環內酯類抗菌藥物治療的時間與組分1相關（r = 0.36，P小於0.001），表明M6樣本中的beta多樣性與微生物構成恢復（自最近一次大環類脂類抗菌藥物使用後）相關。　　使用大環內酯類抗菌藥物對微生物菌群的主要影響無年齡相關性性。　　2使用抗生素後微生物菌落改變持續存在　　抗生素使用，尤其是大環內酯類抗生素，與微生物丰度的長期降低有關。微生物菌落水平在使用抗生素12-24個月後也未能恢復到對照樣本中的水平（圖2a）。　　與菌齡相關的微生物菌落特徵在結束青黴素治療後6-12個月內恢復，但在結束大環內酯類治療2年後也未完全恢復（圖2b）。　　控制年齡、BMI z值及健康狀況（哮喘，過敏性皮炎或父母報告的過敏）後對＞30%的樣本進行檢測，發現48個細菌屬中的18個及14個細菌目中的7個，與最近一次抗生素使用顯著相關（補充表3和補充圖2）。　　與對照組相比，在M6組中屬於放線菌的六個常被檢出的細菌屬中有四種與大環內酯類使用相關，有一種增加了10倍（伊格爾茲氏菌屬），其餘三種減少了4-10倍（雙歧桿菌屬，柯林斯氏菌屬和未分組的紅蝽桿菌科）。　　3大環內酯類抗生素使用與哮喘和超重有關　　既往或新發哮喘與2歲以前頻繁使用大環類脂類抗菌藥物呈顯著正相關：使用大環內酯類抗生素大於兩個療程者（N = 32），與未使用抗生素者（N = 116）比較，風險比為6.11，（95％CI：1.53-26.58，Fisher檢驗P = 0.004）。　　圖3顯示，在兩歲前使用大環內酯類抗生素大於兩個療程的兒童其總生存期的抗生素使用與BMI z評分之間存在強相關性，而在未使用大環類脂類抗生素兒童中並未發現此現象。　　哮喘病例中三種細菌屬Blautia，羅思氏菌屬和糞芽孢菌屬明顯不同於對照組（補充圖4A）。　　超重病例組與其匹配對照相比，有四個細菌屬：梭菌（Erysipelotpermaceae），梭菌屬（梭菌目），Akkermansia和腸球菌屬的丰度不同（補充圖4B）。　　青黴素類抗生素的使用與大範圍的微生物菌落功能及組成變化無相關性。　　大環內酯類抗菌藥物通過破壞健康的免疫系統發育導致微生物群發生改變。　　研究結論　　研究者認為，開具抗生素處方時，在不違背臨床抗菌藥物實際應用原則的情況下，應當考慮抗生素對腸道菌落的長期影響。

　　圖1 不同組別257個糞便樣品微生物構成　　C表示對照組，過去2年未使用抗生素且平均每年抗生素使用小於1個療程。 E表示早期暴露組，過去2年未使用抗生素且平均每年使用抗生素大於1個療程。M6表示6個月內曾使用過大環內酯類組; M12表示6-12個月內曾使用過大環內酯類組; M24表示12-24個月曾使用過內大環內酯類組。P6，P12和P24分別表示6,6-12和12-24個月內曾使用過青黴素。 （a）門類構成 （b）由PCoA分析所得(principal co-ordinates analysis，一種研究數據相似性或差異性的可視化方法）的屬級微生物群構成。背景顏色表示自最後一次大環內酯類藥物療程後1.5月的時間截點。

　　圖2 不同組別相對於年齡的微生物群多樣性和成熟度　　（a）種表型數。 （b）基於24個年齡相關屬的得分（附表2）。 星號表示與對照組「C」比較差異有統計學意義。 * P＜0.05，** P＜0.01和，*** P＜0.001，採用線性模型估計。 平均值如圖所示，誤差條顯示標準誤(SE)值。 兩個面板中的樣品數均為257

　　圖3 對大環內酯類抗菌藥物的耐藥性及膽鹽水解酶丰度與最近一次使用大環內酯類藥物的時間有關　　虛線表示模型擬合（線性或多項式），R2表示由可模型解釋的變化，P值如圖所示（使用線性模型估計）。利用宏基因組分析推斷所得對大環內酯類抗菌藥物產生耐用性的潛力，N=14。（b）宏基因組中的膽鹽水解酶丰度，N=14。（c）對大環內酯類抗菌藥物的耐藥性表示為，含紅霉素的厭氧平板中有菌落生長者占不含紅霉素者的比例。（d）基於qPCR的三種膽鹽水解酶基因（bsh）的組合相對丰度與最近一次使用大環內酯類抗菌藥物的時間函數，N=37。

　　參考文獻　　Korpela K., Salonen A., Virta LJ., et al. Intestinal microbiome is related to lifetime antibiotic use in Finnish pre-school children. Nat Commun 2016;7:10410. Doi: 10.1038/ncomms10410.　　譯者有話說：　　兒童使用抗菌藥物應注意：使用前要再三斟酌，確定是否為細菌感染。使用時應嚴格按照規範確定療程、劑量、給葯頻率。每次使用均應搭配益生菌，最大限度降低耐葯菌的選擇性壓力，避免對腸道菌群的破壞。　　家長們記住兒童選用抗生素時需注意以下原則：　　1.可用可不用的盡量不用；　　2.能用低級的就不用高級的；　　3.能用一種葯就不聯合用幾種葯；　　4.能口服的不要靜脈注射。　　此外，家長還需要做到不自行購買抗生素類藥物，盡量到醫院查明原因後在醫生的指導下用藥。　　圖文編輯：周密　　審稿：孫慶芬 趙靜
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