他倆研發的抗癌藥挽救了千萬人的性命，如今還衝在「實體瘤」攻堅戰的第一線丨醫麥猛爆料

06-19

今天是2017年6月5日

農曆五月十一 ASCO 2017

醫麥客向全球癌症攻堅者致敬

James P. Allison博士專題演講

Historical Approaches to Immunotherapy in Solid Tumors

2017年6月5日/醫麥客 eMedClub/--美國時間6月2日，在ASCO年度會議上，癌症免疫治療的兩位先驅—德克薩斯大學MD安德森癌症中心的Jmes P. Allison博士和Bloomberg-Kimmel癌症免疫治療研究所的Suzanne L. Topalian博士帶來了樂觀的消息，並發表演講：「站在巨人的肩膀上：免疫治療實體腫瘤的發展歷史」。演講中強調了免疫檢查點抑製劑對癌症治療方式的轉變，並概述了可供未來研究的路線圖。

Allison博士作為癌症免疫治療方面的先鋒，他表示：「在接下來的幾年裡，我們有很好的治癒某些形式的癌症的機會」。

主持會議的Topalian博士說：「Allison博士開發的免疫檢查點抑製劑已經改變了癌症治療的方式，並且挽救了數千人的生命，迄今為止，美國FDA已經批准了治療超過9種癌症的6種免疫檢查點抑製劑，其中包括FDA首批不分腫瘤來源的抗癌療法Keytruda。

Allison博士說：「記住我們如何到達這一點很重要—通過了解T細胞激活和調節的基本機制。」

Allison博士實驗室誕生了CTLA-4 抗體

來源：https://v.qq.com/x/page/v0165dw5wqr.html

2015年，Allison博士獲得Lasker Prize，他曾說過「22%接受免疫治療的黑色素瘤患者生存時間超過10年。

CTLA-4的發現打開了癌症治癒之門

1980年代末，癌症的免疫療法初見端倪，Allison博士發現CTLA-4受體會阻止T細胞全力攻擊入侵者。鑒定出由CTLA-4蛋白受體所驅動的「關閉」信號。當CTLA-4與其他蛋白結合時，T細胞不但沒被激活，反而失去了活性。這些有「剎車」功能的分子就被稱為檢查點（checkpoint）。研究證明，通過阻斷CTLA-4的信號通路，大大增強了T細胞針對腫瘤的攻擊力。

理論的基礎為Ipilimumab（CTLA-4 抗體，Yervoy）的研發鋪平了道路，於是Ipilimumab在JamesP.Allison博士的實驗室誕生了。

Ipilimumab Blocks NegativeSignaling From CTLA-4

2011年FDA批准基於CTLA-4的單克隆抗體藥物Ipilimumab上市用於治療轉移性黑色素瘤， 2015年被批准用作黑色素瘤的輔助治療。該藥物還顯示出對其他腫瘤類型的客觀反應，包括前列腺癌，腎癌，膀胱癌，卵巢癌和肺癌。最近，ipilimumab（Yervoy）和另一個檢查點抑製劑nivolumab（Opdivo）的聯合用藥已經被批准用於治療黑色素瘤。

Allison博士在癌症免疫領域的研究成果幫助醫生挽救了無數癌症患者生命，根據他的發現設計的免疫治療讓惡性黑色素瘤患者生存時從不足1年延長到10年。據悉，BMS的CTLA-4抗體Ipilimumab2014年的銷售突破了13億美元。

PD-1檢查點抑製劑

2001年，Allison博士和其他人確定了PD-1/PD-L1免疫檢查點途徑（T細胞表達前者；癌細胞表達後者）。Topalian博士說：「這是一個中央檢查點，能夠使免疫系統作出對抗癌症的反應。」（2015年ASCO年會上，癌症免疫療法先驅Suzanne L.Topalian博士因其在PD-1和PD-L1免疫治療研究的突出貢獻，被授予「David A.Karnofsky Memorial Award」，她參與開發了BMS的Opdivo）

David A.Karnofsky Memorial Award

2017年獲得者（點擊閱讀）

自從2014年7月，nivolumab（Opdivo）成為全球首個獲得監管機構批准的PD-1免疫檢查點抑製劑，這個領域似乎迎來了一波浪潮。隨後PD-1抑製劑pembrolizumab（Keytruda）和三個PD-L1抑製劑，atezolizumab、avelumab、durvalumab,，也獲得了批准。

像ipilimumab一樣，患者經歷對PD-1和PD-L1抑製劑的長期應答，三分之一的轉移性黑素瘤患者在5年後仍然存活。在肺癌中，數據顯示16％的患者在5年後仍然存活。基於此結果，Topalian博士表示，以往，可能只有 4％的患者存活。

目前，PD-1抑製劑已經被批准用於多種適應證。對此，Topalian博士表示：「anti–PD-1治療可以成為抗癌治療的共同特徵，一種治療方法適用於許多疾病。」

Suzanne L. Topalian博士專題演講

Historical Approaches to Immunotherapy in Solid Tumors

挑戰依然存在

兩位發言者都強調了進一步開發免疫檢查點需要解決的幾個關鍵問題。

Allison博士說：「臨床研究超出了我們的認知範圍」。他指出，2017年ASCO年會上有超過250次的演講涉及到檢查點抑製劑，正在進行的相關研究也有一千多項。也許我們需要深入了解來選擇最合適的組合。

他還強調需要反向轉化，即通過臨床結果來推動基礎科學研究，雖然這是必要的但並未能受到充分的重視，因為很多研究正面臨著「嚴重」資金不足的問題。

檢查點抑製劑的副作用

Topalian博士說：「這種療法的副作用也是一個問題，特別是免疫相關不良反應。」

雖然該療法釋放了抗腫瘤免疫反應的剎車，但有時會產生溢出效應，導致正常組織的炎症反應。而且當兩個檢查點抑製劑聯合使用時，這種效應的發生率要高得多。所以找到生物標誌物比以往任何時候都顯得更為重要。我們要知道哪些病人可以接受聯合治療，哪些不需要。

她表示，導致與檢查點抑製劑相關的副作用的潛在生物過程是一個非常活躍的研究領域，目前有一些從臨床上發現的線索。

PD-1/PD-L1

例如，這些藥物可能加劇已有的亞臨床自身免疫性疾病。她描述了一種使用抗PD-1抑製劑治療的轉移性腎癌患者的病例，在開始治療後不久患者就出現了嚴重的重症肌無力。隨後在他的預處理血清的測定中顯示高水平的乙醯膽鹼抗體，這證實患者的重症肌無力在治療前就已經存在了。

另外她表示，器官特異性損傷也可能引發自身免疫性副作用的發展，她描述了對PD-1抑製劑有良好反應的轉移性黑素瘤患者的一個病例，病人在接受治療8個月後患者出現了腎功能衰竭，接受常規靜脈注射造影劑CT掃描後，腎活檢顯示出強烈的T細胞和B細胞浸潤因此，導致的獨特的毒性反應。

在某些情況下，免疫相關的副作用也可能是由免疫攻擊與腫瘤相關抗原的交叉反應引起的。這種情況發生在一位轉移性黑素瘤患者身上，在其腫瘤完全消退後停止治療了多年。然而，他同時也患上了白癜風，一種皮膚白斑病。皮膚切片的活檢顯示，他的免疫系統已經破壞了皮膚的黑色素細胞，而且這些細胞表達了與黑色素瘤細胞相似的幾種蛋白質。

更有趣的是，經歷免疫相關副作用的患者更有可能發生腫瘤消退。在接受抗PD-1治療的晚期黑色素瘤患者的一項研究中，總體反應率約為31%，但具有三種或更多免疫相關副作用的患者的反應率卻超過了80%。

對此，Topalian博士表示，這些藥物的抗腫瘤免疫和自身免疫之間肯定存在一些聯繫。」

Suzanne L. Topalian博士實驗室

尋找生物標誌物

Allison博士和Topalian博士強調了確定生物標誌物對於療效的重要性。研究採用PD-L1表達作為一種生物標誌物，結果發現PD-L1高表達與更大的應答可能性相關。

Topalian博士說，這也是批准Pembrolizumab（Keytruda）一線治療PD-L1高表達的非小細胞肺癌患者，二線治療低表達患者的原因。

她說，癌症遺傳學有可能引導免疫治療。似乎突變負荷與對免疫檢查點阻斷的反應性相關。實際上，對PD-1 / PD-L1抑製劑最敏感的癌症往往具有最大數量的突變。不過，雙方都有例外。

隨後又有研究發現，無論癌症類型，轉移性的、微衛星高度不穩定（MSI-H）的或錯配修復缺陷（dMMR）導致的腫瘤對於PD-1抑製劑都有較強的反應。

基於此，2017年5月23日，FDA加速批准Keytruda用於治療MSI-H/dMMR的所有實體瘤，這也是首個基於基因背景的Biomarker而非發生部位的癌症療法。

其他研究領域還包括病毒在檢查點抑製劑應答中的作用；T細胞宿主和功能狀態對反應的影響以及其他細胞在腫瘤環境中的作用。

Topalian博士總結道：「所有這些工作都會讓我們忙上一段時間。」

參考出處：

http://am.asco.org/history-immunotherapy-solid-tumors

https://www.technologyreview.com/s/604086/immunotherapy-pioneer-james-allison-has-unfinished-business-with-cancer/

https://www.aacrfoundation.org/Scientists/Pages/developing-cancer-immunotherapy-suzanne-topalian.aspx

http://www.biospace.com/News/bristol-myers-squibbs-next-big-bet-after-opdivo/451640/source=TopBreaking

http://investors.linkp.com/releasedetail.cfm?ReleaseID=1020059

http://finance.yahoo.com/news/incyte-merck-additional-details-previously-110000450.html

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