GLP-1受體激動劑和DPP-4抑製劑之異同：從機制到應用丨臨床必備

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在糖尿病治療領域，隨著科技的進步，新的降糖葯不斷出現，GLP-1 受體激動劑和DPP-4抑製劑是最近幾年推出的新葯，讓患者和醫生在治療上有了更多的選擇，這些新葯上市時間比較晚，有些甚至尚未在我國上市，所以大家還不是太了解。筆者參考文獻對這兩種新葯做一介紹，希冀對同仁臨床用藥有所幫助。

作者：駐馬店市第六人民醫院內分泌科主任醫師 陳泉峰

本文為作者投稿（tougao@medlive.cn），轉載請註明來源。

我們先來學習下關於GLP-1和DPP-4的知識。

GLP-1是glucagon-like peptide 1的縮寫，翻譯成中文是胰高血糖素樣肽-１。胃腸道在糖代謝方面是重要的調節器官，主要是通過吸收葡萄糖和分泌多種血糖調節激素來維持血糖的穩定。GLP-1是由空腸末端、迴腸、結腸的Ｌ細胞在攝食和神經內分泌刺激下分泌的一種激素，具有促進胰島素釋放的作用，當葡萄糖濃度升高時，分泌增強。食物中的糖類和脂類對GLP-1的刺激作用最強。簡單說，GLP-1是由腸道分泌，進食後分泌明顯，它的增高會促進胰島素的分泌，進而降低血糖。GLP-1這個激素對於血糖調節有重要作用，遺憾的是，體內GLP-1半衰期非常短，幾分鐘後就被一種酶水解，降解為沒有活性的物質，這種酶就是DPP-4——二肽基肽酶4。

DPP-4是細胞表面的一種絲氨酸蛋白酶，在腸中表現活躍。基於此，如果我們開發出具有GLP-1生物活性的物質（即GLP-1 受體激動劑）而這種物質又不容易被DPP-4所水解，這樣就能發揮GLP-1樣的作用；或者我們開發出一種物質可以與DPP-4結合即DPP-4抑製劑，抑制這個水解酶的活性，這樣就使GLP-1這個的作用得以保護，這樣均能通過胃腸道來調節糖代謝而發揮降低血糖的效應。GLP-1 受體激動劑和DPP-4抑製劑就是在這樣的背景下開發的兩種新的降糖葯，可以說GLP-1 受體激動劑和DPP-4抑製劑作用機制其實是殊途同歸。

1.GLP-1受體激動葯的作用

GLP-1受體激動劑屬於GLP-1擬似物，是從Gilamonster（一種在美國西南部和墨西哥的毒蜥蜴）的唾液中提取並經過改進的物質，因為結構有所改變，所以可以抵抗DPP-4的降解，半衰期更長，生物活性更強，具有GLP-1樣的生物活性，所以可以起到GLP-1的作用而具有降糖效果。GLP-1的作用如下：

（1）促進胰島素分泌：GLP-1 與胰島β 細胞表面的GLP-1Ｒ結合，使細胞質內的鈣離子濃度升高，增加胞內胰島素貯藏顆粒的胞吐作用,促進胰島素釋放。

GLP-1促進胰島素分泌呈葡萄糖濃度依賴性，隨著血糖升高，胰島素分泌量增加，但當血糖濃度過低時，不促進胰島素分泌。因此，使用GLP-1可以有效避免低血糖。

（2）增加胰島素合成：這是通過GLP-1與胰島β細胞細胞核中的轉錄因子有關，說起來比較複雜，結果是與胰島素基因啟動子結合，增加胰島素表達，促進胰島素合成。

（3）抑制胰高血糖素的分泌：血糖的調節是通過胰島素和升糖激素相互作用實現的，胰島素分泌不足和升糖激素升高都會引起血糖升高。胰高糖素是胰島另外一類細胞α細胞分泌的升高血糖的激素，在血糖調節過程中，胰島素和胰高糖素相互作用，幫助我們人體血糖在進食和空腹狀態下保持在正常範圍。GLP-1可通過與胰島α細胞上的受體結合直接抑制胰高血糖素分泌，也可通過作用於胰島δ細胞刺激生長抑素的分泌，間接抑制胰高血糖素分泌。

（4）刺激胰島β細胞增殖和分化，抑制β細胞凋亡。

（5）抑制胃排空，抑制食慾：GLP-1受體除了胰腺外，還分布於腦、胃、心臟、腎臟和肺等器官和組織。GLP-1可以作用於大腦的食慾調節中樞，抑制食慾，減少攝食；還可以作用於胃，抑制胃排空,增加飽食感，減少胃酸分泌，減少營養物質在腸道的吸收。

（6）改善胰島素的敏感性：GLP-1可促進肝糖原和肌糖原生成,抑制肝糖原輸出，增加脂肪細胞對葡萄糖的攝取，改善對胰島素的敏感性。

2.目前GLP-1受體激動葯的主要品種

（1）艾塞那肽（商品名：百泌達）：艾塞那肽由美國公司開發，與體內天然GLP-1氨基酸序列有53％同源性，不容易被降解半衰期更長，生物活性更強。艾塞那肽能降低人體空腹及餐後血糖水平，並維持糖化血紅蛋白(ＨbA1c)在目標水平，此外還能減輕體質量，改善血脂水平(降低三醯甘油，升高高密度脂蛋白膽固醇)，尤其適用於2型糖尿病合併肥胖患者的治療。

（2）利拉魯肽（商品名：諾和力）：利拉魯肽是人工合成的GLP-1受體激動葯，由丹麥諾和諾德公司開發，它與體內天然GLP-1的氨基酸序列有97％同源性，高度同源性使它基本不具有免疫原性。該葯能抵抗體內酶的降解，半衰期為12小時，只需一天一次皮下注射。

（3）長效製劑：目前，艾塞那肽與利拉魯肽需每日注射。為了使應用更為方便，研究者們研發了一周皮下注射一次的長效GLP-1受體激動葯(國內臨床試驗已開展，尚未上市)。這些長效GLP-1受體激動葯，減少了注射痛苦，提高了患者的依從性。

3.GLP-1受體激動葯主要適應症

這一類藥物的最顯著優點是控制血糖有效，同時可以幫助減重，所以GLP-1受體激動葯主要適用於應用二甲雙胍或者其它降糖藥物不能控制血糖的2型糖尿病患者且肥胖患者應用獲益更多。

4.GLP-1受體激動劑的副作用

（1）噁心，嘔吐腹瀉，緊張，腹痛，低血糖：多與其它降糖葯合用時發生。大多數低血糖發作是輕、中度的，口服碳水化合物均能解決。

（2）食慾下降，出汗

（3）有使用艾塞那肽注射液治療的患者發生急性胰腺炎個案報道，嚴重腹痛是急性胰腺炎的標誌性癥狀，出現腹痛持續時應停用，及時就醫。

5.GLP-1受體激動劑如何應用？

GLP-1受體激動葯為蛋白製劑，不能口服，只能經皮下注射應用。可以注射在腹部、大腿或者上臂，注射部位與胰島素相同。

艾塞那肽一日應用2次，通常在早晚飯前1小時注射；利拉魯肽一日應用一次，每日在固定時間注射。

1.DPP-4抑製劑的作用

（1）DPP-4抑製劑通過抑制二肽基肽酶-4（DPP-4）的活性，有效減少腸促胰島素GLP-1的失活，在生理範圍內增加有活性的GLP-1水平，可促進胰島β細胞分泌胰島素。

（2）GLP-1與胰高血糖素結構相似，所以可抑制胰高血糖素的釋放，降低肝臟葡萄糖的生成。

（3）GLP-1還有抑制食慾、延緩胃排空減少餐後葡萄糖吸收的作用，從而降低HbA1c、空腹血糖及餐後血糖。

2.DPP-4抑製劑的種類

目前在國內上市的 DPP-4抑製劑有：西格列汀、沙格列汀、維格列汀、利格列汀、阿格列汀。

正在開發超長效DPP-4抑製藥Omarigliptin和Zafatek，均為每周口服一次，將為糖尿病患者提供更方便的治療選擇，有望大幅改善患者便利性和依從性。Zafatek在日本已被批准用於2型糖尿病的治療。

3.DPP-4 抑製劑的優點

（1） 單葯或者與其它降糖藥物聯合應用可以有效降低2型糖尿病患者的糖化血紅蛋白；

（2）對空腹血糖和餐後血糖均有顯著的降低作用；可以改善各種模型評估的β細胞功能；

（3）糾正α細胞功能異常引起的胰升糖素不適當分泌；

（4）總體上不增加體重或輕度減輕體重, 優於磺脲類和噻唑烷二酮類藥物；無論單葯還是聯合其他降糖藥物，均顯示出了良好的安全性和耐受性。

這類藥物的最大的好處是可以控制血糖，對體重作用中性，保護胰島β細胞功能，低血糖風險小。

4.DPP-4抑製劑副作用

DPP-4 抑製劑的常見副作用包括：上呼吸道感染頭痛腹痛噁心、腹瀉等。

5、常用DPP-4 抑製劑的用法用量如下表：

參考文獻：

1.Zinman B,et al, Empagliflozin Cardiovascular Outcomes and Mortality in Type 2 Diabetes. N Engl J Med, 2015,373(22): p2117-28.

2.高峰，李利萍，李歡，彭金蘭.糖尿病的前沿治療藥物與治療方案[J].醫藥導報,2016,35(7):679-687.

3.李娜,李峰. GLP-1受體激動劑和DPP-4抑製劑在糖尿病治療中的研究進展[J]. 藥學研究,2015,(08):477-479+484.

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