【綜述】腸道微生物與神經變性疾病

作者：莫睿 孫玉發 楊雲生

本文刊於：中華內科雜誌, 2017,56(07): 523-525

腸道微生物包括寄居在人體腸道的細菌、真菌、病毒等，細菌中99%為厭氧菌，其數量龐大，遠超過人體細胞數的總和^[1]。腸道微生物在調節人體免疫、代謝等方面起著重要作用。以往認為，由於血腦屏障和腸道屏障的存在，腸道微生物對大腦的影響很小。近年來越來越多的研究顯示，腸道微生物可通過多種途徑作用於中樞神經系統(central nervous system，CNS)，不僅影響神經系統的正常發育，還參與了許多神經精神疾病的發病過程，如焦慮、抑鬱症、孤獨症、精神分裂症等，通過給患者服用益生菌等微生態製劑可改善患者的臨床癥狀^[2,3]；更重要的進展提示，腸道微生物與神經變性疾病[主要是阿爾茨海默病(Alzheimer′s disease，AD)和帕金森病(Parkinson′s disease，PD)]可能有重要關係。本綜述闡述了腸道微生物和人體中樞神經系統之間的相互作用、二者在老年期的變化，以及腸道微生物在神經變性疾病中的作用和相關治療進展。

一、微生物－腸－腦軸

人體腸道微生物、腸道神經系統(enteric nervous system，ENS)、自主神經系統、中樞神經系統組成複雜的信號網路系統，稱為微生物－腸－腦軸(microbiota－gut－brain axis)^[4]。腸道微生物可通過許多途徑作用於人體神經系統，一方面，腸道微生物作用於腸道免疫系統，產生的免疫或炎症因子可直接作用於大腦或激活下丘腦－垂體－腎上腺軸(hypothalamic－pituitary－adrenal axis，HPA axis)^[4]，腸道微生物產生的短鏈脂肪酸(short－chain fatty acids, SCFAs)可促進CNS內的巨噬細胞即小膠質細胞(microglia)的成熟^[5]。另一方面，腸道微生物還可參與色氨酸代謝，影響人體5－羥色胺(5－hydroxytryptamine，5－HT)的含量^[2]。此外，某些腸道微生物還可直接合成分泌其他神經遞質或神經營養因子作用於神經系統，如大腸埃希菌、芽孢桿菌可合成5－HT，還可生成多巴胺，乳酸桿菌可生成乙醯膽鹼等^[6]。反過來，大腦也可通過多種途徑影響腸道微生物，某些腸道細菌如熒光假單胞菌、大腸埃希菌O157：H7型表面均分布有神經遞質受體^[4]。此外，神經系統可通過調節腸道動力、腸腔黏液含量以及腸黏膜屏障通透性等來改變腸道環境，進而間接影響腸道微生物的組成和功能。通過對無菌小鼠、微生物製劑或抗菌藥物處理小鼠的神經發育、行為及認知能力的研究，以及臨床上對於腸易激綜合征、孤獨症等疾病的研究，證實了微生物－腸－腦軸在病理情況下發揮作用^[2,3]。但因為微生物－腸－腦軸本身作用機制複雜，目前的研究多體現在某些疾病的發展同腸道微生物異常改變相關，通過恢復腸道微生態可改善患者臨床癥狀，而具體機制有待進一步研究闡明。

二、老年人腸道微生物改變和神經系統退化

人體腸道微生物構成在不同年齡段存在較大差異，健康成人的腸道菌群組成主要包括厚壁菌門、擬桿菌門、放線菌門、疣微菌門細菌等，其中前兩者所佔比例約為80%～90%^[7]。每個個體都有自身的菌群譜，而個體腸道微生態的建立是在許多因素共同作用下完成的，包括分娩方式、飲食、遺傳背景、感染、藥物的使用、心理健康狀況等^[2]。老年人腸道微生物的構成較年輕人有很大不同，表現為腸道菌群總體多樣性降低，更易受到內外環境影響，特定菌群比例改變，如厚壁菌門/擬桿菌門比值降低等^[8]。

隨著年齡的增長，人體的神經系統也逐步出現退行性改變，表現為失眠、近事記憶力降低、認知能力下降等。除了上述中樞神經系統的改變，腸道神經系統的退行性病變還可使老年人出現胃腸動力異常相關癥狀。神經系統變性疾病主要包括AD、PD等，這些疾病具體發病機制尚不很清楚，包括遺傳以及外界因素的影響，研究顯示炎症反應在神經系統變性疾病的發展過程中起到了重要作用，體內釋放的炎症因子不僅影響神經元的正常功能，還會促進細胞變性、死亡、纖維化等，這種炎症反應即為炎性衰老(inflammaging)，是指衰老過程中出現的持續、輕度的全身炎症反應，往往伴隨著機體免疫失調^[9]。腸道微生物構成對於老年機體的炎症反應有較大影響，腸道微生物的代謝產物如丁香脂素可改善年齡相關的免疫失調並增加體內的益生菌含量^[9]，這些都表明腸道微生物參與了神經系統變性疾病的發病過程。

三、腸道微生物與AD

AD是常見的神經變性疾病，也是導致痴呆的最主要原因。約5%AD患者有家族發病背景，其餘95%均為散發病例^[1]。AD的發病機制較為複雜，其病理學特徵主要包括神經細胞外澱粉樣蛋白(amyloid beta，Aβ)異常沉積並形成老年斑(senile plaque, SP)，神經細胞內tau蛋白過度磷酸化形成神經原纖維纏結(neurofibrillary tangle, NFT)。Aβ沉積往往被認為是AD發病的始動環節，而之後引發的一系列炎症反應則推動了AD的病情進展，神經炎症反應導致神經細胞的凋亡或壞死，最終導致大腦發生不可逆損害。

研究證實無菌AD小鼠和常規AD小鼠(APP/PS1小鼠)相比，體內Aβ含量降低，Aβ降解酶含量增高，大腦澱粉樣病變程度較輕，而無菌AD小鼠移植來自常規AD小鼠的菌群後，小鼠表現為Aβ沉積等病理情況加重。APP/PS1小鼠同正常小鼠相比，腸道微生物構成有較大不同^[10]。許多腸道微生物自身便可分泌澱粉樣蛋白，大量來自細菌、真菌的澱粉樣蛋白如CsgA、Aβ42具有一定的神經毒性並可誘發炎症反應^[11]。以上均提示腸道微生物在Aβ沉積過程中發揮了重要作用，但值得注意的是，儘管Aβ沉積多被認為是病理過程，Kumar等^[12]的研究卻證實Aβ具有抗菌的效果，Aβ積聚可抑制入侵的細菌在大腦定植從而起到保護作用，其確切的作用機制還需要進一步研究。

單純Aβ沉積不會引起AD，AD的發展離不開炎症反應，在AD患者大腦形成的SP中，發現有大量的炎症細胞浸潤，還有許多炎症因子和補體成分。積聚的Aβ周圍出現炎症反應和膠質增生，其中小膠質細胞的活化在其中發揮了重要的作用，而腸道微生物的酵解產物SCFAs可穿過血腦屏障作用於小膠質細胞，促進小膠質細胞的成熟^[5]。活化的小膠質細胞引發了一系列炎症因子的產生，不僅可直接作用於神經元，也可通過影響脈管系統破壞血腦屏障，加大對大腦的損害。此外，變形菌門的某些細菌自身便可分泌一些炎症因子如IL－6、IL－8促進機體的炎症反應^[13]。

腸道微生物參與人體的物質代謝，包括膽固醇代謝和對血糖的調節，而高血糖和高血脂會增大AD的患病風險，代謝異常相關疾病如肥胖、糖尿病、心血管疾病的患者有較高罹患AD的風險。許多病原微生物如單純皰疹病毒、肺炎衣原體、人類免疫缺陷病毒、弓形蟲、HBV、人類巨細胞病毒也都被認為同AD相關^[1]。

四、腸道微生物與PD

作為臨床另一常見的神經變性疾病，PD同樣困擾著許多老年人。同AD一樣，PD多為散發病例，中腦黑質緻密帶多巴胺能神經元變性、脫失、α－突觸核蛋白(α－synucelin，αSyn)異常聚集並形成路易小體(Lewy body，LB)為其主要病理特徵。除了神經系統表現外，PD患者多伴有便秘等消化道癥狀，且消化道癥狀出現的時間往往早於神經系統癥狀，相似的病理表現也較早出現在腸道神經系統。因此有觀點認為PD起源於胃腸道，即αSyn的病理變化起源於腸道神經系統。將αSyn注射入大鼠的腸壁後，αSyn可沿著迷走神經到達迷走神經背核，再逆行到達大腦皮層並引發病變^[14]。臨床上接受迷走神經切斷術的患者，20年後發生PD的風險降低了一半^[15]。正常情況下，αSyn可通過自噬或蛋白酶體清除，若上述功能受損，易發生αSyn沉積。研究發現，在PD患者中多有自噬功能受損，而腸道微生物對於自噬和蛋白酶體的功能都有一定的影響^[16]。

PD患者中發生小腸細菌過度生長(small intestinal bacterial overgrowth，SIBO)的比例較高^[17]，對PD患者和正常老年人的糞便和結腸黏膜標本進行比對分析，結果顯示PD患者體內羅爾斯通菌屬、普雷沃菌屬含量升高，而可產生丁酸鹽的勞特菌屬、糞球菌屬、羅氏菌屬含量降低^[18,19]。對不同臨床類型的PD患者糞便菌群進行分析比對，顯示姿勢步態障礙型患者體內的腸桿菌科含量要相對高于震顫型患者，且腸桿菌科的含量同患者姿勢步態障礙的嚴重程度呈正相關^[19]。

同AD一樣，炎症反應也參與了PD的發展過程，PD患者大腦中許多炎症因子如TNFα、IL－6升高，此外，小膠質細胞的激活同樣在PD的病理生理過程中起到了重要作用，除了αSyn外，腸道微生物的代謝產物SCFAs也可活化小膠質細胞。在活化的小膠質細胞和炎症因子作用下，神經元功能紊亂，細胞壞死。利用αSyn過表達小鼠，證實了腸道微生物參與運動障礙和小膠質細胞的激活，給予抗生素處理後小鼠運動障礙情況改善，小膠質細胞活化狀況減輕，TNFα、IL－6的表達含量降低，而將PD患者的菌群移植給αSyn過表達小鼠，相關神經損傷會加重^[16]。

五、腸道微生物與其他神經變性疾病

除了AD和PD，腸道微生物也參與了其他神經變性疾病的發病過程。亨廷頓病(Huntington disease，HD)以舞蹈樣動作和進行性痴呆為特徵，是一種單基因遺傳的大腦變性疾病。通過對HD患者和健康對照者的血漿進行代謝組學分析並進行比對，發現HD患者體內許多異常的代謝通路均有腸道微生物的參與。例如HD患者體內具有清除羥自由基作用的吲哚丙酸含量降低，而人體內的吲哚丙酸由梭狀芽孢桿菌參與代謝生成^[20]。肌萎縮側索硬化(amyotrophic lateral sclerosis，ALS)是以上、下運動神經元損失和肌萎縮為特徵的運動神經元病。雖然目前缺乏腸道微生物參與ALS發病的臨床證據，但對ALS模型小鼠的研究發現其腸道通透性明顯高於正常小鼠，腸道內可產生防禦素的潘氏細胞數量和功能降低，溶纖維丁酸弧菌、大腸埃希菌等丁酸鹽生成菌含量減少^[21]。

六、腸道微生物相關神經變性疾病的治療

1．微生態製劑：

微生態製劑包括益生菌、益生元、合生元。微生態製劑通過多種機製作用於神經系統，不僅有助於恢復正常的菌群構成，抑制病原菌生長，鞏固腸黏膜屏障，還會參與對宿主免疫系統的調節。乳酸桿菌和雙歧桿菌是最常見的益生菌成分，二者代謝谷氨酸產生γ－氨基丁酸(γ－aminobutyric acid, GABA)，GABA系統功能紊亂和認知功能有關，AD患者腦內GABA含量降低。

2．多酚類物質：

許多食物中含有多酚類物質，如柑橘、茶、咖啡、紅酒等。流行病學調查顯示，攝入含多酚類較多的食物有益於維持大腦的正常功能和心理健康。葡萄籽多酚提取物(grape seed polyphenol extract，GSPE)是一種常見的膳食補充劑，內含五倍子酸、表兒茶素等多酚類物質，許多研究證明GSPE對於神經變性疾病的癥狀具有一定的改善效果。多酚類物質在人體的生物利用度很低，食物中大約有90%～95%的多酚類物質在大腸被腸道微生物降解，因此腸道微生物參與多酚類物質在人體的代謝和吸收。而多酚類物質的代謝產物又可反過來影響人體腸道微生物的構成，抑制病原菌、促進有益菌生長^[22]。

3．其他：

流行病學調查顯示非甾體類消炎藥(non－steroidal anti－inflammatory drugs，NSAIDs)可延緩AD的發病，在輕度認知障礙或其他發生AD風險較高的老年人中，NSAIDs甚至可以阻止AD的發生。NSAIDs同AD之間存在著一種劑量反應關係，通過抑制炎症反應來抑制AD的發展。ω－3多不飽和脂肪酸(polyunsaturated fatty acids, PUFAs)其中的主要成員二十碳五烯酸(eicosapentaenoic acid，EPA)和二十二碳六烯酸(docosahexaenoic acid，DHA)涉及神經系統的多個方面，包括維持神經系統發育、改善與年齡相關的認知能力下降和精神疾病癥狀^[23]。許多研究證實腸道微生物可影響體內PUFAs的含量，例如PUFAs可促進乳酸菌的生長，而乳酸菌可調節PUFAs在體內的吸收。其實無論是多酚類物質還是PUFAs都來源於我們的日常飲食，通過膳食干預、限制熱量、多食用富含纖維的蔬菜和新鮮水果便可以通過調節腸道微生物而有益於身心健康，當然也包括神經系統的功能。

七、展望

隨著全球老齡化人口的增多，神經變性疾病越來越常見。腸道微生物通過多種方式作用於神經系統，形成微生物－腸－腦軸並參與AD、PD等神經變性疾病的發病過程，通過膳食干預等方式調節腸道微生物可對神經變性疾病起到一定的預防和治療效果。在AD或PD患者中發現有腸道菌群的改變，但其中二者的具體因果關係目前尚不明了，且具體起主導作用的微生物或代謝產物尚不確定。目前針對腸道微生物參與AD、PD的機制研究多局限於出生後腸道微生物對神經系統的影響，而在出生前腸道微生物是否同遺傳因素共同作用增加個體AD、PD等疾病的易感性還不清楚。儘管更多的臨床和實驗證據仍待研究證實，但我們相信腸道微生物及其相關的飲食和藥物將會是神經變性疾病預防和治療的新靶點。

參考文獻（略）

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