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乳腺癌亞臨床病灶分布規律及個體化靶區界定的可行性

06-19

劉凱靜，曹璐，陳佳藝

復旦大學附屬腫瘤醫院放療科

復旦大學上海醫學院腫瘤學系

上海交通大學附屬瑞金醫院　

　　乳腺癌治療理念已由「最大可耐受」轉變為「最小有必要」，以期以最小的毒性代價、最簡便的治療方式取得最佳的治療效果。早期乳腺癌保乳術加全乳放療（WBI）的綜合治療模式經過大規模臨床研究，已證實可取得與改良根治術相似的無病生存和總生存率【1-5】。

　　WBI可降低70%的同側乳房內複發風險，瘤床加量可進一步降低40%的局部複發【1,6】。雖然如此，以加速部分乳腺短程照射（APBI）替代WBI成為乳腺癌綜合治療進一步走向最小化的努力，主要實踐依據是全乳放療後出現的局部複發大部分仍位於瘤床附近【7】。在低危患者已顯示得到與WBI聯合瘤床加量相似的局部控制【8】。APBI的推廣尚不成熟，一方面一級臨床證據較少；另一方面靶區規範是局部控制的關鍵。通過對早期乳腺癌亞臨床病症分布規律的分析來界定APBI的臨床靶區，是技術層面上最需解決的問題。

　　1　複發模式的啟發

　　WBI的理論基礎是大部分乳腺癌在腫塊周圍存在亞臨床病灶。早期的組織病理學研究證實，大部分乳腺癌在主病灶周圍存在亞臨床病灶。1985年，Holland等【9】分析264例腫塊直徑＜40mm的浸潤性乳腺癌改良根治標本發現，術前乳腺X線攝影和臨床檢查確定為單灶腫塊的患者60%存在衛星病灶。雖然放療顯著降低同側乳房內的複發，但Bartelink等【7】對5318例患者10年的臨床隨訪數據顯示，仍有6.2%～10.2%的局部複發率。

　　保乳研究的隨訪發現，無論術後放療與否，保乳術後局部複發大多數發生在原發腫瘤的瘤床及其周圍【10】。遠離瘤床的複發率在APBI和WBI的患者中相似，年複發率在1%以下，接近對側乳腺癌發生率，說明第二原發癌的可能性大於殘留病灶所導致的複發【11-13】。

　　基於對保乳術後複發模式的認識，理論上對於合適的患者，APBI可獲得與WBI相似的局部控制效果。這是APBI的理論基礎。

　　局部區域控制並不完全取決於局部治療的強度，也受到全身治療的影響。例如，在NSABPB14臨床試驗中，雌激素受體陽性和淋巴結陰性乳腺癌患者被隨機分配到他莫西芬組和對照組，保乳術後10年局部複發率從對照組的14.7%降低到他莫西芬組的4.3%【14】。在NSABPB13試驗中，雌激素受體陰性、淋巴結陰性的乳腺癌患者保乳術後，隨機分配到甲氨蝶呤序貫氟尿嘧啶化療組和對照組，10年局部區域複發率在序貫化療組為2.6%，對照組為13.4%，即化療同時帶來局部區域控制的獲益【15】。由於全身治療對局部區域複發的控制，有研究對1990年至2011年的53項三期臨床試驗進行匯總分析發現，排除年齡、手術方式、是否接受放療等因素的影響，局部區域複發佔全部複發類型的比例從30%降低到15%（P=0.001）【16】。因此，多學科治療的背景下，良好的局部控制並非取決於一味加強局部治療手段。

　　2　APBI的治療優勢和應用現狀

　　APBI相比WBI優勢非常明顯，包括療程短、患者選擇更便捷、正常組織的損傷小【17】，理論上縮短治療周期對腫瘤細胞再增殖抑制效果更好【18】。由於僅照射瘤床及周圍部分乳腺組織，其局部控制效果成為最主要的顧慮。既往研究數據顯示在部分合適的患者中，APBI可獲得與標準WBI相似的局部控制和總生存。例如，Polgar等【8】將258例低危複發風險（T1N0-mini、核分級1～2級、非小葉癌、無廣泛導管內癌成分、切緣陰性）隨機分為WBI（130例）組和APBI（128例）組，其中APBI的88例採用多導管組織間插值36.4Gy/7F，40例採用常規分割外照射部分乳腺。5年隨訪發現，APBI組對比WBI在總生存率（94.6%比91.8%）和局部複發率（4.7%比3.4%，P=0.5），乳腺癌特異生存（98.3%比96.0%）方面均無統計學差異。Shah等【19】對各199例WBI和APBI患者進行配對分析。經過12年的隨訪發現，WBI和APBI在局部複發率（3.8%比5.0%，P=0.4）、無病生存率（DFS）（87%比91%，P=0.3）、總生存率（78%比71%，P=0.06）方面均無統計學差異。將關於APBI近10年的研究匯總發現，APBI治療後年局部複發率均在1%左右，良到優滿意度的美容效果可達77.8%～100%（見表1）。與局部控制率高度一致的結果相比，APBI美容效果的報道並不一致。Jagsi等【20】對34例調強放射治療（IMRT）行APBI的患者2.5年隨訪發現，7例（20.6%）美容效果不佳。影響美容效果的因素有很多，包括腫塊的位置、外科切口的大小以及腫塊本身和乳房的比例等。Polgar等【21】採用高劑量組織間插值放療方式APBI美容效果的滿意度優於WBI（77.6%比62.9%，P=0.009）。總體而言，APBI的美容效果滿意度較高。

　　較常見的不良反應是乳房纖維化，報道發生率不同，在3.2%～50.0%【17，25，29】。其他較常見的併發症為色素沉著等，多可自愈，少數報道出現3級不良反應【25】，但可能與全身化療有關。Lemanski等【29】的研究並未觀察到3級以上的不良反應，Veronesi等【17】的研究中嚴重纖維化的發生比例僅0.2%，而Strnad等【25】的研究中3級以上不良反應0.4%。總體上APBI嚴重併發症發生比例較低。

　　總之，關於APBI的一類研究證據有限，例如目前為止納入病例最多的NSABPB39/RTOG0413等還未公布療效結果。關於APBI的二期臨床試驗和小型三期臨床試驗隨訪數據並不十分成熟，臨床試驗之外的APBI應用正在增加。但就目前的研究結果，對於合適的患者，APBI可取得與WBI相似的局部控制和遠期生存。由於APBI照射的組織範圍較小，對正常組織影響小，在劑量分布合適的情況下，理論上APBI可獲得良好的美容效果。個體化治療趨勢使APBI有很大的臨床應用價值。

　　以APBI挑戰長期療效已相當成熟的WBI，屬於治療策略上的重大轉型。靶區範圍縮減到瘤床及周圍部分正常乳腺組織，因此篩選合適的患者以及嚴格的靶區確定都很重要。

　　目前關於APBI證據尚缺乏，但其在實際中應用逐漸增加，基於這樣的矛盾，ASTRO【31】和ESTRO【32】分別在2009年和2010年推出APBI的實踐指南。盡量推薦合適APBI的患者參加臨床試驗。對於不符合臨床試驗標準的患者，可參照ASTRO推薦APBI的適應證來選擇合適的患者【31】。合適的患者為≥60歲，雌激素受體陽性，不攜帶BRCA1/2基因突變，單灶，T1N0M0分期。病理類型為浸潤性導管癌或預後相對較好的亞型，不含廣泛的導管內癌成分或小葉原位癌，且切緣陰性。APBI的方式有外照射、近距離照射和術中照射，其中外照射為最可能普及的方案，推薦的劑量分割為34Gy/10F或38.5/10F。

　　3　基於三維組織病理個體化靶區界定的可行性

　　APBI的靶區精準度是核心問題。如前所述，目前僅認識到複發病灶位於瘤床附近，但對於複發病灶和原發腫瘤的確切相對位置關係並不明確。

　　3.1　APBI外照射最佳定位時間

　　根據ICRU62號報道【33】，肉眼可見或影像學檢查到的腫瘤為大體腫瘤體積。在保乳術後，廣泛認可瘤床（TB）為大體腫瘤體積，也就是指CT或MRI檢查可識別腫瘤位置相關的術後組織結構，包括填充術腔的血清腫。術後TB血清腫逐漸吸收，體積隨之縮小。如按照血清腫圖像定位，療程中會帶來劑量偏差，主要表現為靶區外正常乳腺高劑量體積增大。這個階段主要發生在術後4周以內，而術後8周，血清腫幾乎完全吸收。在CT檢查，術腔的可視評分會下降。因此在此基礎上，術後4～8周是APBI外照射患者進行CT定位最佳時期。再配合術中TB金屬夾標記，可提高靶區界定的清晰度。APBI的適應證是低複發風險患者，大部分不需輔助化療，可實現術後8周以內定位。

　　3.2　APBI外照射的術腔合理外擴範圍

　　臨床腫瘤靶區（CTV）定義為包含大體腫瘤體積及可能外延的亞臨床病灶。對乳腺癌保乳術後APBI患者，CTV應包括兩部分：一部分是緊鄰大體腫瘤體積且和其一起切除的切除CTV（RE-CTV）；另一部分是RE-CTV外殘留在患側乳腺瘤床內的TB-CTV，而後者即放療需照射的CTV部分。主要依據是1985年Holland等【9】的研究，該研究分析264例腫塊直徑＜4cm的浸潤性乳腺癌改良根治標本。根據術前乳腺X線檢查和臨床檢查確定為單灶腫塊的患者中有60%存在衛星病灶，且90%的衛星病灶分布在原發腫塊周圍3cm以內。據此，假設外科手術切除大體腫塊以及周圍1cm的安全邊界後，即RE-CTV，術腔尚殘留2cm的TB-CTV。以這部分殘留的亞臨床病灶的範圍為基礎，可界定APBI或WBI後TB加量的CTV範圍。

　　從圖1A～C可以看出，如保乳切除標本中腫瘤位於非中心的位置，則殘留的亞臨床病灶在殘腔周圍的分布也是不對稱的，呈月牙形。理論上需根據各方向的實際無瘤切緣進行個體化外延。

　　3.3　基於組織病理的三維切緣個體化靶區界定的可行性

　　為確定APBI臨床靶區範圍，目前開展的研究主要有以下三種：①根據目前已發表的APBI相關研究中所採用的CTV和複發率之間的關係，間接推測CTV；②根據乳房切除標本中亞臨床病灶分布規律及其與原發腫瘤之間的關係，用精準的病理數據判斷CTV；③根據腫塊切除術後再切除標本中殘留病灶的發生率及其數量和與原發腫瘤之間的位置關係來判斷CTV。Holland等【9】採用第二種方法，但其缺點在於1985年篩選出適合保乳的患者在現今的條件可能不適合保乳，其結果對於當前臨床實踐的指導意義具有局限性。

　　Mendoza-rojas等【34】對63例切緣陽性患者進行再次切除。39.7%的再切除標本中存在亞臨床病灶，並對影響亞臨床病灶出現的因素進行分析，發現病理分級等因素可能與亞臨床病灶相關，但並未對亞臨床病灶進行定量分析，對個體化靶區界定的指導意義有限。Montoya等【35】對659例保乳患者，其中68例接受再切除手術進行分析發現，再切除標本中有68%患者存在亞臨床病灶，腫瘤直徑＞3cm提示亞臨床病灶出現的可能性更高。但亞臨床病灶的分布受到很多臨床病理因素的影響，臨床實踐中需全面考慮。亞臨床病灶分布規律指導個體化靶區界定需定量分析。vanLoon等【36】分析非小細胞肺癌，亞臨床病灶呈三維方向分布，建立的預測模型可為後續個體化靶區界定提供參考。

　　2004年，Vicini等【37】採用第三種方法，分析441例Ⅰ～Ⅱ期乳腺癌患者接受腫瘤二次擴大切除的標本，研究基於二次切除標本中殘留癌到切緣的最大距離是APBI所需照射最小距離的假設。通過病理獲得這項距離的有333例。按照殘留癌病灶到切緣的距離將二次切除標本分為3種情況：切緣陰性（切緣距離＞1/2低倍鏡）（4.2mm），切緣靠近（切緣距離＜1/2低倍鏡）和切緣陽性。其中切緣靠近組根據浸潤性癌的累及範圍和導管原位癌的數量進行定量分組，分為低度、中度和重度靠近。數據顯示二次切除標本中無癌殘留119例，殘留距離＜5mm67例，5～10mm83例，10～15mm者34例，＞15mm者30例。

　　APBI的適應證雖尚無統一標準，但切緣陰性是實施APBI的必備條件。對切緣陰性（NSABP標準）的137例進行亞組分析【37】，結果顯示38.2%的患者存在癌殘留，其中90%分布在腫塊周圍1cm以內。因此，大體腫瘤體積均勻外放1cm界定的CTV對於90%的患者是安全的。13例（9.7%）二次切除標本中殘留癌灶距離大體腫塊＞1cm。對於這13例通過更嚴格的病理判斷標準，即結合切緣定量情況，以及原發切除標本中癌最大累及範圍和切除標本最大徑之比，也可準確判斷出較高危患者，這些高危患者需適度增加靶區。但該研究並未考慮腫瘤偏心問題，腫塊位於偏心位置則靶區誤差較大。由於偏心，鏡下大體腫瘤體積到各個方向切緣的無瘤範圍是不同的。報道顯示，不同方向上的切緣，最大差距可＞30mm。基於這種差距的存在，如均勻外放10～15mm獲取TB-CTV，則有可能在某些方向上漏掉殘留病灶，而在某些方向上過度照射正常的乳腺組織【38-39】。也未分析二次切除標本中殘留病灶與原發腫塊的三維方向關係，無法指導APBI和WBI瘤床加量個體化。Stroom等【38】分析38例保乳標本亞臨床病灶和大體病灶之間的關係，並建立亞臨床病灶分布的三維模型。根據三維方向上亞臨床病灶分布的不同，對其中10例進行個體化靶區界定，並與原來均勻外放的靶區作比較。結果顯示，如採用均勻外放，則有1/6的患者在靶區外遺漏亞臨床病灶，而個體化靶區界定，解決了亞臨床病灶不均向分布的問題，覆蓋全部病灶且降低照射範圍。但由於該研究個體化靶區界定的研究病例數較少，且研究僅包括保乳標本，研究範圍受到標本切除範圍的影響，證據力量較弱。

　　總之，APBI相比WBI，可在獲得相同局部控制的基礎上獲得更好的美容效果，對正常組織影響較小，同時更便捷，患者依從性高，符合當代「最小有效」的治療理念。關於APBI靶區，均勻外放具有不合理性，病理分析數據是最準確的，可精確指導臨床醫師確定照射的範圍，再結合不同的複發風險因素綜合評估，如年齡和病例特徵、廣泛導管內癌成分、分子分型等是否對亞臨床病灶的分布有影響，依此選擇合適的病例，可在有效覆蓋亞臨床病灶的基礎上減少照射範圍，進行個體化的靶區界定。

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原文參見：外科理論與實踐. 2016;21(4):351-355.


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