大咖解讀：探索美羅培南和黏菌素的聯合抗生素

鮑曼不動桿菌是一種革蘭陰性菌，可引起多種院內感染。美國和歐洲的鮑曼不動桿菌肺炎的感染率高達65%，中國的感染率為62%。全世界都迫切需要這類感染的有效治療。這種病原體幾乎對所有類型的抗生素都產生耐藥性，包括金標準治療的碳青黴烯類抗生素。對抗生素Cabapemne耐葯的鮑曼不動桿菌（cabapemne resistant acinetobacter baumannii，CRAB）是一種嚴重的臨床威脅，發揮協同作用的聯合治療已成為對抗CRAB的潛在解決方案。但難以選擇出最優的組合方案。

動態體外藥物代謝動力學/藥效學（PK/PD）模型，可以模擬抗生素的葯代動力學特徵，提供不同臨床抗菌反應劑量的方案。黏菌素可視為是治療CRAB的另一種選擇，但臨床上易產生腎毒性和異質性耐葯。PK/PD研究表明，黏菌素聯合治療有望成為治療CRAB和預防耐藥性的最佳抗菌方法。有研究顯示，美羅培南和黏菌素聯合對CRAB有協同作用，然而，這些研究忽略了藥物在人體內的藥物代謝動力學特性。

研究過程

美羅培南是一種安全且耐受性良好的碳青黴烯類抗生素。隨著CRAB的迅速流行，美羅培南等抗生素的療效顯著下降。大多數CRAB分離株有極高的最低抑菌濃度（minimum inhibitory concentration，MIC），美羅培南為128 mg/L，根據臨床實驗室標準協會和歐洲委員會抗菌靈敏度測試，鮑曼不動桿菌肺炎耐葯斷點為美羅培南劑量≥4 mg/L。一些研究報道，美羅培南劑量在2g/8h持續注入3h，可達到PK/PD目標，即細菌MIC為16mg/L。然而，對大於16mg/L的CRAB，美羅培南的治療是有限的。

根據臨床實驗室標準協會的數據，鮑曼不動桿菌的抗黏菌素MIC≥4mg/L。在本研究中，通過監測含有4mg/L黏菌素的細菌生長情況來評估黏菌素耐藥性。4mg/L的黏菌素濃度在0.25、0.5、1mg/L時，或在24 h內存在的情況下，無耐藥性亞群增加。

本研究探討美羅培南和黏菌素聯合應用對12例中國患者的臨床CRAB分離株的協同效應。通過模擬不同的劑量方案，對體外PK/PD擴散模型進行了抗菌作用的研究：美羅培南單葯組（0.5g/0.5h或1g/3h，輸液），黏菌素單葯組（固定的未結合濃度維持在0.25、0.5 mg/L或1mg/L），美羅培南和黏菌素聯合組。

研究結果

結果表明，美羅培南和黏菌素的聯合協同效應對12個分離株都有效，部分抑菌濃度指數≤0.5。此外，動態體外PK/PD模型表明，臨床CRAB分離株美羅培南組MIC為128mg/L，聯合組（美羅培南1g/3h聯合黏菌素維持在1mg/L）在細菌死後24h能達到3.8log10，而單一療法不能提供這樣的抗菌效果（圖1）。結果表明，美羅培南和黏菌素的聯合可能是治療CRAB的有望療法，聯合美羅培南和黏菌素可通過適當的劑量方案達到令人滿意的殺菌效果。

圖1 根據鮑曼不動桿菌參考菌株（A、B）ATCC 19606、菌株090342和（C、D）菌株AB1845和AB2092，在細菌殺滅和再生曲線下（AUBC）的記錄變化和面積

MEM：美羅培南；COL：黏菌素

原文：Liu XF, Zhao M, Chen YC, et al. Synergistic killing by meropenem and colistin combination of carbapenem-resistant Acinetobacter baumannii isolates from Chinese patients in an in vitro pharmacokinetic/pharmacodynamic model[J]. Int J Antimicrob Agents,2016,48(5):559-563.

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