【原創編譯】轉移性乳腺癌的精準醫學：局限及解決方案！
編譯：Shaozu Yang
來源：本文由源正細胞編譯整理，轉載請在文章開始註明出處！
Resource：
Precisionmedicine for metastatic breast cancer---limitations and solutions. Naturereviews/Clinical oncology, 2015(12):693-704
核心觀點
1.現有研究數據描繪了乳腺癌基因組的藍圖，強化了疾病由基因組改變驅動的觀點；
2.至今在乳腺癌中僅少數驅動基因鑒定有效,如 ESR1，ERBB2，PIK3CA和ATK1；
3.驅動基因的鑒定，抗性克隆的特性，DNA修復損傷的鑒別和免疫抑制的機制是基因組研究在個體化醫療中的潛在價值點；
4.乳腺癌治療精準醫療的發展面臨如下挑戰：靶點分子改變的低頻率，高通量技術應用的可行性和靶向治療的有效性
摘 要
開展對轉移性乳腺癌管理的精準醫療是很有吸引力的課題，然而，關鍵的科學和服務上的挑戰妨礙了在臨床上開展應用。如何鑒定驅動突變發生的原因仍然是最大的挑戰，除了ER,HER2,PIK3CA和AKI1之外，尚無有效的乳腺癌致癌基因突變存在。生物信息學工具的發展有助於鑒定驅動突變、評估通路激活。諸如ESR1突變導致再次耐葯發生，給後期的內分泌治療帶來挑戰。Ultra深度測序和ctDNA的監控有助於潛在耐葯的遺傳因素的早期檢測，便於及時開展聯合治療。除了科學上的挑戰，應用層面上的挑戰也是開展精準醫療的主要局限，譬如，大多數候選者基因改變的低發生率不便於開展隨機化的臨床試驗，需要篩選的患者的數量增大。本文我們主要討論這些局限和相應的解決方法，包括成比例放大篩選患者的數量便於基因組改變的鑒定，基因組改變的的聚類分析和個體化醫療試驗的開展。
背 景
針對乳腺癌患者ER和HER2治療靶點的研究對患者帶來了治療上的收益，也帶來了分級醫療發展的巨大機會。而且，過去幾年，腫瘤基因組研究的進展也強化了多樣的基因組改變驅動腫瘤發生的觀點。
諸如癌症和腫瘤基因圖譜計劃(TCGA)，國際癌症基因組協會(ICGC)等國際組織開始啟動相關研究，二代測序(NGS)技術的應用開始描繪早期乳腺癌基因組的藍圖。這些研究已經揭示了單個乳腺腫瘤包含多個有不同分子改變驅動的亞群，進一步表明腫瘤應該依據其個體分子圖譜來進行針對性的治療。
儘管個體化醫療有令人激動的潛力，但是目前僅有ER和HER2兩個靶向分子改變可有確證的預測和預後評價意義，其他的靶向治療，譬如mTOR和CDK4/6抑製劑在亞人群中證明的其有效性，但尚未發現預測性的生物標誌分子。本文我們主要討論基因組對於提高轉移性乳腺癌(MBC)管理水平的潛力，探討在在臨床上大範圍開展精準醫療需要克服的挑戰，最值得注意的是，這些挑戰與此類腫瘤的細胞的複雜性息息相關。
乳腺癌基因組
以二代測序等技術為代表的高通量檢測技術對乳腺癌基因組的藍圖進行的描繪，主要適用於靶向治療的基因組改變如下表所示：
表1：
精準醫療工具
1.免疫組化(Immunohisochemistry): 依據特定的分子標誌物存在，如ER和HER2對乳腺癌患者進行分級，從而進行個體化的治療；
2.熒光原位雜交(FISH)：對分子拷貝數進行定量，如ERBB2擴增，FGFR和CCND等定量；
3.多基因分析試驗(Multigene assays):基因表達進行定量。RT-PCR(OncotypeDX?), DNA array (Mammaprint?), NanoString technologies(Prosigna TM)等用於早期乳腺癌患者的分級，如對複發風險的評估。
4.比較基因組雜交(CGH)和單核苷酸多態性(SNP)分析：在大約70%的乳腺癌患者應用，鑒別基因缺失，擴增，丟失等，主要包括：FGFR1，CCND1,ERBB2,EGFR, MDM2,AKT3擴增，PTEN缺失等
5.二代測序技術(NGS)：檢測多克隆顯性突變，深度測序檢測微小的亞克隆改變，指導靶向治療的可能的潛在抗性。
6.全外顯子組測序(WES)：檢測DNA修復損傷後的基因組瘢痕，指導PARP抑製劑應用的預測性生物標誌；
7.其他新的技術應用：RNA-seg, ctDNA檢測(比較流行，非侵入性的檢測); 正在開發中的技術(Theranositc Health』s TheraLink assay),主要用於鑒定腫瘤組織蛋白磷酸化水平等。
惡性乳腺癌基因組
就轉移性乳腺癌的研究而言，基因組研究有助於提高患者預後的四個潛在應用是可行的，主要表現為：第一，致癌驅動基因的鑒定；第二，對於晚期乳腺癌出現再次抗性的基因組的改變；第三，致死性乳腺癌基因組用於DNA修復損傷的鑒定；第四，高通量測序技術用於個體化患者免疫逃逸機制的鑒別。
圖1：基因組在轉移性乳腺癌個體化治療中的應用，1.除了ERERBB2PIK3CAAKT1，新的基因驅動因素的鑒定；2.針對抗性克隆的分子改變的特徵的應用；3.DNA修復損傷的鑒定可能影響治療決策；4.腫瘤細胞導致的免疫抑制機制的特點.(MBC,轉移性乳腺癌)
精準醫療的局限性
儘管高通量技術及在腫瘤中的應用取得了持續的進展，但對於轉移性乳腺癌臨床上的個體化應用(圖2)仍然面臨幾大挑戰，最重要的局限和可能的解決方案歸納如下，大致可以分為科學性的挑戰和應用操作層面的挑戰(表2)：
圖2：精準醫療在轉移性乳腺癌(MBC)中的局限和解決方案；幾類局限性和可能解決方案如上圖所示。某些局限於腫瘤樣本和分子譜相關，某些與驅動基因組改變相關，潛在的驅動因素鑒定，如何選擇靶向治療面臨挑戰，包括合適治療方案的可行性和基於基因組改變的藥品研發。可能的解決途徑也列入上圖.(ctDNA,循環腫瘤DNA；L，局限性；MBC,轉移性乳腺癌；S，解決方案)
表2：乳腺癌精準醫療的局限及解決方案
在乳腺癌的相關研究中，分級醫療仍然佔據支配地位，從長遠來看，操作性是有疑問的；隨著生物技術的發展和應用和微小的基因組改變的發現，一種更適合患者的精準醫學模式開始擺在患者的面前。
目前主要進行的試驗如下所示：
1.SAFIR02試驗：比較維持化療和依據個體化的基因組圖譜來進行靶向治療的效果差別；
2.NCI-MPACT試驗：不同腫瘤類型個體化醫療的效果
3.WITHER試驗：對無DNA改變的患者測試基因表達譜，與正常人群進行比較，鑒定可能的腫瘤治療靶點等
乳腺癌精準醫療面臨的挑戰：
圖3：轉移性乳腺癌精準醫學的發展途徑，目前主要有兩種方式對晚期乳腺癌患者實行個體化的治療。A:分級醫療：依據腫瘤樣本中單個分子的改變，然後選擇靶向性的治療藥物，如果分子無變異，可能傾向於選擇其他的靶向治療，這種方法的局限主要在於大多數基因組的突變頻率很低；B：個體化醫療：基於高通量基因組的測序來確定藥物對由基因組的改變的效果，同時開展臨床試驗來歸類的一類患者治療的療效,這種方法面臨的挑戰是如何確定標準組。縮寫：inh，抑製劑；MBC，轉移性乳腺癌。
結語
由基因組研究驅動的對於轉移性乳腺癌(MBC)的精準醫療前景非常誘人，但目前尚無證據表明能夠提高患者的獲益，主要原因在於面臨科學上和運用上的的一系列問題，最大的問題在於除了ER,ERBB2，PIK3CA和AKI,尚未發現特異性的驅動因素。在未來有望建立乳腺癌相關的基因目錄和對相關通路激活的評估，從而有利於特異性驅動因素的鑒定。腫瘤基因組的特點和蛋白激活網路將促進聯合治療的開展，優化治療的效果。最後，面臨的挑戰和問題仍然需要解決，從分級醫療轉移到個體化醫療將有助於提高患者的健康管理水平。
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主編：周向軍
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編輯部主任：楊粉娣
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