持續性房顫的治療——未來誰主沉浮？

持續性心房顫動（房顫）的治療目前正進入一個新的時期。一方面，在節律控制方面，導管消融治療正被用于越來越多的持續性房顫患者；另一方面，令很多臨床醫生「糾結」的房顫抗凝治療，因新型口服抗凝劑的不斷湧現有了更為簡便似乎也更為安全的選擇。然而，伴隨著持續性房顫治療方案選項的增多，臨床決策難度同時也在增加。展望未來幾年，導管消融在持續性房顫的治療方面是否會取代藥物？新型口服抗凝劑是否能把華法林送下歷史舞台？對於這些問題，筆者簡單談幾點個人的看法。

一、持續性房顫導管消融治療的前景與定位

　　近年來，持續性房顫的導管消融治療例數持續攀升，目前在國內較為領先的房顫治療中心，持續性房顫已經佔到所有房顫消融例數的50％以上。然而，從消融策略上講，過去幾年基本沒有新的消融策略問世，目前仍是以法國波爾多Haissaguerre教授團隊首創的「遞進式」消融策略為主。但在此基礎上，一些大的電生理中心開始對「遞進式」消融策略進行了一定的改良。比如，美國賓夕法尼亞大學Marchlinski團隊現採用的是「肺靜脈隔離＋肺靜脈外局灶」消融的策略，北京安貞醫院馬長生教授團隊正在踐行「肺靜脈隔離＋心房線」消融的策略等等。值得一提的是，上述任何一種持續性房顫消融策略，都存在這樣一種現象，即隨訪時間越長，成功率越低！

　　根據最近發表的來自兩家國際著名中心的關於持續性房顫消融5年隨訪的研究報告，持續性房顫單次消融後隨著隨訪時間的延長，竇性心律維持率持續降低，至第5年時僅20％～30％。在這兩篇報告中，即使經過多次消融，持續性房顫的遠期隨訪成功率也只是在45％～63％。如何最大程度的提高持續性房顫消融的成功率？哪些持續性房顫患者才是導管消融的最適宜人群？

　　在筆者看來，回答這兩個問題至少需要在以下三個方面取得突破：

1. 如何破解持續性房顫的維持機制？

　　持續性房顫的維持機制至今未明，實際上這已經成為影響持續性房顫導管消融成功率進一步提高的重要因素。雖然房顫維持的「多發子波折返」學說現在仍有一定市場，但越來越多的證據顯示，就像肺靜脈局灶的驅動作用是陣發性房顫得以維持的最關鍵因素一樣，持續性房顫的維持很可能是由心房內多個時空上並存的局灶「集體」驅動所致。這一假說前些年已經在動物模型和計算機模擬模型得到驗證，最近又剛在人類房顫上得以證實。

　　近期發表的一項通過一種新型標測系統對持續性房顫患者的左右心房進行同步標測的結果顯示，房顫維持時超過90％的患者都可標測到一個或多個驅動灶，後者70％表現為圍繞一個核心連續運行的「轉子」，剩餘的30％則表現為局灶快速放電，通過消融這些驅動灶不僅可以使房顫直接終止為竇性心律，且竇性心律還會長期維持，從而反證了其標測結果的準確性。筆者認為，持續性房顫維持的「轉子學說」很可能是徹底解開其機制面紗的關鍵一步。

2. 如何實現持續性房顫消融的個體化？

　　毋庸置疑，一例持續時間長達10年的房顫患者和一例持續僅1個月的房顫患者雖然根據定義都可稱為持續性房顫，但二者的病理生理基礎多半是不同的。因此，採用固定的消融術式去治療所有的持續性房顫固然方法簡單，但其弊端也顯而易見。然而，現階段對持續性房顫採用個體化消融雖然理論上可行，在臨床實踐中也有成功的例子，但系統施行卻殊非易事。此事的難點在於目前尚無一種可靠的方法能定量評估持續性房顫的維持基質，即缺乏一種能準確識別持續性房顫維持關鍵部位的方法。在北京朝陽醫院房顫中心，我們現在採用的是導管消融和小劑量伊布利特聯用的方法來評估持續性房顫維持基質的強弱，通過高密度標測來判斷持續性房顫維持的關鍵部位，繼而施以個體化消融，從近期的隨訪結果看，這一消融策略的效果令人滿意。

3. 如何預先識別房顫導管消融治療的「無反應者」？

　　從費用／效益比值分析的角度，部分持續性／永久性房顫採用導管消融治療似乎並不適合，因為即使經過多次消融，其最終結局仍是失敗。但目前還沒有一種方法能夠提前識別出這部分導管消融治療的「無反應者」。正是因為還存在上述不完善的地方，未來幾年持續性房顫的導管消融治療仍將繼續在摸索中前行，最終有多大比例的持續性／永久性房顫患者適於接受消融治療目前還不好說，但估計不會超過50％。一直以來，筆者堅持這樣一種觀點，即對於陣發性房顫的導管消融治療態度應積極，而對於持續性／永久性房顫的導管消融則應審慎，而且現階段最好在有經驗的房顫中心施行。

二、新型口服抗凝劑在房顫治療中的總體評價

　　目前已經應用於房顫患者治療的新型口服抗凝劑包括：直接凝血酶抑製劑達比加群酯（Dabigatran）和直接Ⅹa因子抑製劑利伐沙班（Rivaxaban）、阿哌沙班（Apixaban）、依杜沙班（Edoxaban）等。在RE-LY研究中達比加群酯150mg Bid與華法林相比，能減少房顫患者卒中和周圍血管栓塞34％的發生率而不增加嚴重出血；而達比加群酯110 mg Bid口服預防卒中與周圍血管栓塞療效不亞於華法林，但嚴重出血率比華法林減少20％。利伐沙班是第一個獲批的直接Ⅹa因子抑製劑，在ROCKET AF研究中房顫患者服用利伐沙班與華法林預防卒中的療效相似，但引起顱內出血和致死性出血較少。AVERROE研究中，阿哌沙班與阿司匹林相比，顯著降低房顫患者卒中或體循環栓塞風險而不增加嚴重出血風險。ARISTOTLE研究中，阿哌沙班較華法林減少房顫患者卒中或全身性栓塞21％發生率。

　　綜合已發表的臨床試驗結果，這些新型口服抗凝劑與華法林相比，無須頻繁地進行抗凝強度監測和劑量調整，具有服用簡便的優勢（達比加群酯和阿哌沙班為每日2次，利伐沙班和依杜沙班則只需每日1次），而且劑量的有效性和安全性亦得到了大規模試驗的證實。因此，在2012年ESC的房顫管理指南更新中有了如下建議：對於大多數非瓣膜性房顫患者推薦口服抗凝葯時，可以考慮使用一種新型口服抗凝葯代替需要進行劑量調整的維生素K拮抗劑。這標誌著新型抗凝葯正在成為心房顫動患者預防卒中與血栓栓塞的一線用藥選擇之一。

　　然而，目前尚沒有足夠的證據表明新型口服抗凝葯具體品種之間的優劣。當患者要從華法林轉到新型口服抗凝葯時，應在國際標準化比值（INR）降到2.0以下方可應用，其抗凝作用可快速起效。當患者要從新型口服抗凝葯轉化到華法林時，應該依據腎功能重疊2～3天，以待華法林起效。雖然新型抗凝劑藥物間的相互反應少，但其中大部分經肝臟的細胞色素P450 3A4代謝，或是經P糖蛋白代謝。房顫患者多數為老年患者，多合併其他心血管疾病或其他系統疾病，可能存在共同經上述途徑代謝的合併用藥。指南中指出達比加群酯合併維拉帕米、胺碘酮、奎尼丁服藥的安全性尚不明確；和華法林相比未必費用/效益比值佔優；儘管這類新型抗凝藥物不需要像華法林那樣反覆監測INR，但是缺少醫務人員的經常關注和必要的監測，也可能會影響患者服藥的依從性，而依從性對於這類藥物非常重要。主要原因是此類藥物的優點之一是起效快、半衰期短，但如依從性不好導致漏服則會顯著增加卒中的風險。這些都是未來幾年在房顫新型口服抗凝劑治療方面需要回答的問題。

三、未來幾年裡持續性房顫治療格局會否出現根本性的改變？

　　眾所周知，房顫是最常見的持續性心律失常，僅在我國估計就有逾千萬的患者。根據新近發表的一項世界房顫註冊的資料，在其總計9816例房顫患者中，陣發性房顫僅佔26.5％，而持續性房顫和永久性房顫則分別佔到23.8％和49.6％。據此，我國持續性/永久性房顫患者的人數應該超過700萬。目前，我國年房顫消融例數僅2萬例左右，而且其中多數還是陣發性房顫患者。所以，即使我國現有的房顫消融「產能」短期內能提高几倍也最多只是治療所有持續性房顫患者中極小的一部分。在此背景下，傳統的針對房顫心律的藥物，包括節律控制藥物和室率控制藥物，主導持續性房顫治療的局面不會因導管消融治療的興起而受到挑戰。

　　在抗凝治療方面，目前的主流觀點仍是認為，即使患者已經接受了導管消融治療，如其具有抗凝指征，那麼仍宜接受抗凝治療。傳統的抗凝藥物華法林縱然有諸多缺點，但其短期內被新型口服抗凝葯全面替代似乎也沒有可能，至少在我國是如此。有以下三點原因：

　　1. 在房顫抗凝領域，我國目前存在的最大問題是抗凝率的提高和抗凝過程的規範，而非如何替代華法林。在北京朝陽醫院房顫中心，我們通過建立專業的抗凝門診，配備專門的醫護人員指導房顫患者的華法林抗凝治療，初步實踐的結果顯示，將近80％的房顫患者的國際標準化比值可以穩定地維持在2～3之間。

　　2. 目前已經上市的這幾種新型口服抗凝劑價格都非常昂貴，我國絕大多數房顫患者都無法承受。如果進行費用/效益分析很可能遠遜於華法林。

　　3. 新型口服抗凝固然有用藥方便等優點，但某些不足之處可能仍未得到足夠重視。譬如，它們在中、重度腎功能不全患者中的應用問題；一旦出現嚴重出血，現階段尚缺乏有效的逆轉藥物；因其半衰期短暫，故一旦出現漏服情況，後果反而會更嚴重等等。此外，由於其臨床應用時間尚短，或許這些藥物還有一些其它的缺點有待發現。

　　據上所述，筆者認為新型口服抗凝劑的問世必將令房顫抗凝治療的舞台變得日益熱鬧，但華法林在短期內不會在這個舞台上退出。

四、總結

　　未來幾年在持續性房顫的治療領域，無論是導管消融治療還是新型口服抗凝劑治療雖然都必將獲得更大的發展，但兩者都暫時不會取代傳統的藥物治療。在針對房顫節律的治療方面，導管消融治療和抗心律失常藥物治療最終會找到二者的適應人群。而在我國房顫患者的抗凝治療方面，新型口服抗凝劑的臨床應用無疑會獲得快速發展，但規範的華法林抗凝治療相信也會讓更多的房顫患者從中受益。

　　【編後】毋庸置疑，新指南的導管消融適應證有所放寬，但並未顯著放寬。目前，射頻消融治療房顫成功率明顯提高，併發症進一步降低，在指南中的地位也逐步提升，但仍缺乏大型有力的臨床試驗結果。此外，患者是否適合接受導管消融治療應考慮房顫類型、左心房大小、房顫病史、合併心血管疾病的嚴重程度、AAD或心室率控制是否到位以及患者意願等因素。

　　到目前為止，達比加群酯和利伐沙班已在國外取得房顫抗凝治療適應證，阿哌沙班正在申請中，另一個新葯依度沙班正在進行臨床試驗。新型抗凝葯與華法林的比較目前還主要在臨床試驗層面上，尚缺乏大量臨床應用經驗，對其安全性還要進行長期考驗。儘管這些新葯安全性好，但還是會造成出血，而至今為止，尚無臨床可使用的拮抗劑。新型抗凝葯的迅速成長是一個不可阻擋的趨勢，必將逐步取代華法林而開啟一個房顫抗凝的新時代。

　　導管消融治療房顫技術仍在快速發展中，有些能回答目前疑問的循證醫學還在進行中，這些新的研究結果對導管消融治療房顫的作用與地位將有進一步的影響。同時，高效、低毒性抗心律失常藥物仍是美好的理想，應不懈地追求。