不同促排卵方案對於體外受精——胚胎移植結局的影響

06-18

自1978年世界第1例試管嬰兒的誕生，輔助生殖技術在全球範圍內廣泛開展，1988年中國第1例試管嬰兒也隨之誕生。輔助生殖技術的發展為不孕不育夫婦帶來了生育的希望，為了不斷提高體外受精——胚胎移植(IVF—ET)的成功率，許多學者不斷探索和優化輔助生殖技術，特別是產生了多種多樣的促排卵方案，選擇最佳的個體化促排卵方案為IVF．ET技術廣泛而順利的開展提供了前提和保證。

輔助生殖技術中促排卵方案是最關鍵的部分，個體化的促排卵方案使多個卵泡同步發育和成熟，獲得多個卵子，從而獲得更多的可供移植的胚胎，提高IVF—ET的著床率、臨床妊娠率以及出生率。雖然隨著體外培養體系和培養液的改進，使得IVF的受精率和卵裂率比較高，但是移植成功率並不高，著床率較低，並且僅有少數胚胎能發育到活產。可能是促排卵導致子宮內膜容受性降低，胚胎質量降低，影響妊娠率。因此促排卵方案對卵子質量、胚胎情況以及子宮內膜均有影響，從而對IVF—ET的結局也產生影響。

1 短效促性腺激素釋放激素類似物(GnRH—a)方案

1978年第1例試管嬰兒的卵子來自自然周期的優勢卵泡，由於不能有效地控制早發的內源性黃體生成素(LH)峰，早期試管嬰兒的臨床妊娠率也較低。1984年，GnRH—a在IVF—ET中的應用，有效地扼制了早發LH峰，降低了周期取消率，保證了IVF—ET的成功率。同時GnRH—a可增加子宮內膜胞飲突的數量，增強整合素avP3的表達，提高子宮內膜容受性。目前GnRH—a作為經典的垂體降調節劑已在IVF—ET促排卵中常規使用，如長方案、短方案、超短方案，其中長方案被作為IVF—ET促排卵的標準方案。

目前，黃體中期降調節和重組促性腺激素(rFsH)聯合應用的長方案是最常用的IVF—ET促排卵方案，通過使用GnRH—a對卵巢充分降調節處理後，卵泡發育同步性好，有利於提高卵子質量，增加獲卵數，降低取消率，改善子宮內膜容受性，具有較好的臨床妊娠率，適用於年輕、卵巢功能較好的患者；但同時也存在卵巢功能受抑制、垂體降調時問長、促性腺激素(Gn)用量大、卵巢過度刺激綜合征(OHSS)發生率高，並可能導致黃體期功能的不足需要較長的黃體支持，導致患者用藥時間長、花費高，患者依從性差的不良結局。

對於高齡、卵巢反應不良、竇卵泡數較少的患者，長方案會導致卵巢過度抑制，從而無優勢卵泡生長、周期取消率高，因此很多學者研究發現，超短方案和短方案適用於高齡、卵巢反應不良、竇卵泡數較少的患者。因為超短方案和短方案，均利用GnRH—a的「flare—up」的作用，能夠強化卵泡的募集，減少Gn的用量。但是超短方案無垂體降調節的作用，不能有效地控制早發內源性LH峰，影響卵子質量和子宮內膜容受性，從而影響臨床妊娠結局。而短方案不僅利用垂體降調節的作用，而且還利用GnRH—a垂體降調節的作用，高劑量的FSH雖可獲得更多的卵子，但「flare—up」作用所引發的LH和雄激素的過多分泌可能直接影響卵子的質量及子宮內膜容受性的建立，使得胚胎質量降低、種植率低，最終影響臨床妊娠結局。因此，短方案和超短方案與長方案相比在助孕結局方面較差。

2 長效GnRH—a方案

超長方案是子宮內膜異位症(EMs)患者的首選IVF—ET促排卵方案。IVF前應用2～3個月的GnRH—a進行降調節，不僅可以降低異位內膜活性，使異位病灶萎縮消失、局部巨噬細胞活性下降，還能夠抑制免疫反應，改善EMs患者的生殖內環境，降低盆腔中對胚胎產生毒性作用的白細胞介素—1和腫瘤壞死因子的濃度，改善盆腔內環境，增加子宮內膜著床窗白細胞抑制因子、整合素、血管內皮生長因子、胞飲突等的表達，並增加舒血管物質的分泌，使子宮內膜血管通透性增加，有利於胚胎的著床，從而提高種植率和妊娠率。雖然在EMs患者中超長方案與長方案相比，降調時間長、垂體抑制作用更強，患者Gn總天數和總量均較高，並且可利用胚胎數、優質胚胎數均較低，但超長方案改善盆腔內環境和提高子宮內膜容受性的作用，以及著床率和臨床妊娠率均顯著高於長方案。

近年來，有學者對超長方案中長效GnRH—a的劑量和用藥時間進行改良，既達到充分垂體降調節，又通過調整長效GnRH—a的劑量避免垂體的過度抑制，同時聯合應用HMG促排卵顯著減輕患者的經濟負擔，黃體期超長方案雖然不能增加獲卵數，但可增加HCG日子宮內膜的厚度、提高胚胎著床率。特別是在卵巢反應不良的不孕患者中黃體期超長方案並沒有減少獲卵數，通過改善子宮內膜容受性提高臨床妊娠率；對於多囊卵巢綜合征(PCOS)患者充分降調能夠降低OHSS的發生率，提高臨床妊娠率。

3 GnRH拮抗劑(GnRH—ant)方案

20世紀90年代，另一種GnRH類似物——GnRH—ant開始應用於臨床，它與垂體的GnRH受體競爭性結合，但不具有刺激Gn釋放的功能，給葯後數小時即阻止Gn的釋放，不存在「flare—up」效應。國內外近十餘年GnRH—ant在IVF—ET的促排卵中的使用也越來越廣泛，它能有效地防止過早出現LH峰，減少Gn總量，降低OHSS的發生。該方案避免了垂體的過度抑制，無「flare—up」效應，能夠快速有效的抑制LH峰的產生，用藥方便，注射次數少，治療周期短，因此在臨床上得到國內外學者的廣泛使用，在卵巢正常反應人群中，GnRH—ant方案和GnRH—a方案的臨床妊娠率差異無統計學意義。大量的薈萃分析和前瞻性研究均顯示，GnRH—ant方案對卵母細胞質量、受精率、卵裂率和胚胎質量無顯著性影響，但是在子宮內膜容受性上存在爭議，有學者認為GnRH—ant方案無垂體的長期抑制作用，子宮內膜更接近自然周期，也有學者認為GnRH—ant方案子宮內膜容受性下降是該方案臨床妊娠率低於長方案的原因。因此，雖然GnRH—ant方案的優點在理論上是適合所有的不孕症人群，但是仍需臨床摸索和經驗積累，對妊娠結局的影響仍有待學者的進一步研究。

4 微刺激方案和自然周期方案

近年來，隨著大量促排卵藥物的使用及其安全性的因素，以及微刺激和自然周期方案費用少、對卵巢刺激小的優點，卵巢輕微刺激的微刺激方案和自然周期方案得到學者們的關注。但是微刺激和自然周期方案無法避免早發LH峰，因此並未廣泛使用到所有不孕人群，多數學者認為微刺激和自然周期方案主要適用於反覆IVF失敗及卵巢低反應、高齡的患者。但是也有許多學者通過研究發現在正常卵巢反應患者中，微刺激和自然周期方案雖然較GnRH—a方案獲卵數少，但是胚胎的整倍體率高於GnRH—a方案。一項前瞻性隨機對照研究404例患者近八百個連續IVF周期的微刺激方案後進行單個胚胎移植，其年繼續妊娠率為47％，與GnRH—a長方案刺激後進行單次兩個胚胎移植的年妊娠率51％無明顯差異。而在反覆IVF失敗及卵巢低反應、高齡的患者中，微刺激和自然周期方案中促排卵藥物或患者卵巢功能不良可能會引起內膜薄、子宮內膜容受性下降、子宮內膜和胚胎髮育不同步，因此有學者提出周期分割的方案，獲得優質胚胎冷凍後再內膜準備進行凍融周期移植，避免取卵周期子宮內膜容受性的不同步，從而提高臨床妊娠率。

雖然臨床促排卵方案多種多樣，但所有促排卵方案的理想目標是相同的：通過合適的方案和藥物控制，使機體在儘可能接近生理排卵情況下，以獲得卵泡的發育和排卵，同時有效避免多胎妊娠和OHSS的發生。因此，充分評估不孕患者的共性和個性，選擇合適的個體化促排卵方案才能達到最佳的IVF—ET的結局。