張健：最近心衰界發生了些啥？

圖 張健教授

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一、心衰的診斷和新分類

2016年ESC急性和慢性心力衰竭診斷和治療指南將心衰分為3類，包括左室射血分數降低（＜40%）的心衰（HFpEF）、左室射血分數在40%-49%的心衰（HFmrEF）和左室射血分數保留（≥50%）的心衰（HFrEF）。SwedeHF研究是目前最大樣本量的註冊登記研究，分析了42061例患者，結果發現，HFrEF佔56%，HFmrEF佔21%，HFpEF佔23%。這一結果與我國的註冊研究結果相似。HFmrEF的臨床特徵介於HFrEF和HFpEF之間，且更類似於HFpEF的臨床特徵。

在SwedeHF研究同時比較了三組心衰患者臨床預後。30天死亡率方面，HFrEF高於HFpEF，而HFmrEF較HFpEF升高不顯著。冠心病（CAD）患者中，HFrEF較HFpEF死亡率風險增加更顯著，非CAD患者三者差異性降低。1年死亡率方面，HFrEF高於HFpEF，HFmrEF較HFpEF升高不顯著。CAD患者，HFmrEF較HFpEF升高，HFrEF較HFpEF死亡風險增加更顯著，非CAD患者，HFrEF較HFpEF死亡率風險增加。3年死亡率方面，HFrEF高於HFpEF，HFmrEF較HFpEF升高不顯著。CAD患者，HFmrEF較HFpEF升高，HFrEF較HFpEF死亡率風險增加更顯著，非CAD患者三者差異性降低。

但是我們也要認識到這項研究也存在一定的局限性，例如EF值會隨著病程的發展而發生變化，HFrEF患者EF值也可以升高，HFpEF患者EF值也可以降低，且患者病理生理過程不同，治療方案也不同。

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二、慢性心衰的藥物治療進展

慢性心衰的治療藥物中已經獲批的藥物有ACEI、螺內酯、β受體阻滯劑、ARB、伊伐布雷定、血管緊張素受體腦啡肽酶抑製劑（LCZ696）。其中，LCZ696是具有雙重機制的藥物心衰治療新葯。

PARADIGM-HF研究納入8399例紐約心功能分級（NYHA）Ⅱ-Ⅳ級、左室射血分數（LVEF）≤35%、伴血利鈉肽水平升高的HFrEF患者，隨即分組至10mg依那普利組和200mg LCZ696組，平均隨訪27個月。結果顯示，LCZ治療與依那普利標準治療相比，心血管死亡或心衰住院率顯著降低，單純的心血管死亡率顯著降低、心衰住院率和全因死亡率均顯著降低。因此，2016年ESC心衰指南一級推薦，對於經ACEI、β受體阻滯劑或MRA治療後仍有癥狀的HFrEF患者，可使用ARNI替代ACEI紀念性治療，以進一步降低心衰住院和死亡風險。2016年ACC/AHA/HFSA指南更新，一級推薦，對於慢性HFrEF患者，推薦給於下列ACEI、ARB、ARNI聯合基於證據的β受體阻滯劑和醛固酮拮抗劑治療，以降低發病率和死亡率。對於NYHA II或III級，能耐受ACEI或ARB的慢性有癥狀的HFrEF患者，推薦以ARNI替代ACEI或ARB，以進一步降低發病率和死亡率。

PARAMOUNT-HF研究納入301例NT-proBNP升高的HFrEF患者，隨機分組至纈沙坦組160mg bid與LCZ696組200mg bid，治療36周。結果顯示，LCZ696在12周的時候使NT-proBNP較基線下降更顯著，且在36周的時候顯著改善了NYHA心功能分級、左房容積和內徑。

If電流是由鈉離子內流，鉀離子外流形成的，伊伐布雷定阻滯If電流，降低竇房結自律細胞節律，從而減緩心率。SHIFT研究顯示，對於LVEF≤35%，心率≥70bpm，NYHA分級II-III的患者，伊伐布雷定可以顯著改善患者預後。

2016年ESC心衰指南推薦，對於不能耐受β受體阻滯劑或有用藥禁忌的HFrEF患者，如果仍有心衰癥狀、EF≤35%，竇性心律且靜息心率≥70bpm，可以考慮使用伊伐布雷定，由IIb類升級為IIa類。2016年ACC/AHA/HFSA指南更新，已接受指南指導治療（包括最大耐受量β受體阻滯劑）、靜息竇性心率≥70次/分的有癥狀（NYHA II-III級）穩定性慢性HFrEF（LVEF≤35%）患者，推薦使用伊伐布雷定（IIa，B級）。

EDIFY研究納入179例NYHA II-III級，HFpEF（EF≥45%）心衰患者，竇性心律且HR≥70bpm，隨機分組至穩定劑量的β受體阻滯劑標準治療組或加用伊伐布雷定7.5 mg bid組，治療8個月。但結果顯示，伊伐布雷定未改善E/E』、6分鐘步行距離和NT-proBNP。

心衰患者一氧化氮（NO）生物利用度下降，增強NO-sGC通路可能是慢性心衰的潛在治療靶點。基於此，心衰的新的治療藥物可溶性鳥苷酸環化酶激活劑維利西呱正是利用這一原理。同時，該葯可改善LV順應性，調節血管緊張度，腎臟保護和減輕體重的作用。SOCRATES-REDUCED研究納入456例HFrEF患者（4周內出現過慢性心衰惡化事件），隨機分組至安慰劑或4種劑量的口服維利西呱（1.25mg/d、2.5mg/d、5mg/d或10mg/d）治療組，治療12周時，NT-proBNP水平變化組間差異不明顯。但是次要分析顯示，劑量越大，NT-pro-BNP降低越多。

SOCRATES-PRESERVED研究是一項前瞻性、隨機、雙盲、安慰劑對照、2b期臨床研究，共納入477例HFpEF（LVEF≥45%）患者，隨機分組至維利西呱（1.25mg/d、2.5md/d、5mg/d、10mg/d）或安慰機組，治療12周，結果顯示維利西呱未顯著改變logNT-proBNP或左房容積。但是10mg/d治療組KCCQ生活質量評分顯著改善。

非甾體類鹽皮質激素受體拮抗劑Finerenone也是一種心衰治療新葯。ARTS-HF研究納入1066例HFrEF合併2型糖尿病和（或）慢性腎臟疾病患者，Finerenone（起始劑量2.5-15mg/d，血鉀持續≤5mmol/L者調至20mg）或依普利酮治療組（起始劑量為每隔一天25mg，30天時調至25mg/d，60天時調至50mg/d），結果顯示，儘管Finerenone未降低NT-proBNP，但是與依普利酮組相比，Finerenone各劑量組的複合終點事件（全因死亡、心血管相關入院或慢性心衰急性加重）發生率均較低，且起始劑量10mg組風險降低幅度最大。

另一種新葯omecamtiv mecarbil是一種肌球蛋白激活劑，在不增加細胞內鈣離子濃度的情況下增加心肌收縮。COSMIC-HF研究納入448例慢性心衰患者，NYHA心功能分級II-III級，LVEF＜40%，隨機分入低劑量組（25mg bid）、逐步加量組（25mg bid用8周，逐步加至50mg bid）和安慰劑組，共隨訪20周。治療12周時，固定劑量組血漿濃度為200ng/ml，逐步加量組為318ng/ml，次要終點分析顯示，左室內徑和容積降低，心率和NT-proBNP降低。

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三、急性心衰的藥物治療進展

急性心衰的藥物治療方面，首先是近年來對老葯新用的探索，例如螺內酯。ATHENA-HF研究評價大劑量螺內酯在AHF治療中的有效性和安全性，納入360例住院的AHF患者，試驗組在常規心衰治療的基礎上給予100mg/d螺內酯，安慰機組患者每天常規給予安慰劑或低劑量螺內酯。主要終點結果顯示，96小時的NT-proBNP與基線水平的變化無差異。

儘管近年來在急性心衰的治療靶點方面做了很多研究，但是目前包括RELAX-AHF-2研究、TRUE-AHF研究和BLAST-AHF研究在內的多項急性心衰領域研究均沒有陽性研究結果出現。例如，RELAX-AHF-2研究顯示，Serelaxin未降低180天CV死亡或HF再住院率。

烏拉立肽作為一種新葯，在血鈉升高時可以促進烏拉立肽生成，進而促進排鈉利尿。TRUE-AHF研究入選了2157例AHF患者，在標準治療的基礎上，隨機值持續靜脈烏拉立肽（15mg/kg/min）或安慰劑，持續輸注48小時，評估後6小時內開始使用。結果顯示，烏拉立肽沒有減少心血管死亡率，但減少了48小時院內HF惡化率。

另一種急性心衰治療新葯TRV027是一種新型AT1受體拮抗劑，具有阻斷ANG II的作用，激活β-arrestin途徑，增強心肌細胞收縮力，減少凋亡，進而產生擴張血管、減少充血、保護腎功能和改善心臟功能的作用。BLAST-AHFA研究IIb期研究處於劑量探索性研究階段，入選了621例患者，入院24小時內給於三種劑量TRV027（1，5或25mg/h）或安慰劑，治療48小時至96小時。結果顯示，TRV027並沒有改善複合終點事件發生率。

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四、心衰的非藥物治療進展

非藥物治療領域，主要注意的是，EchoCRT研究顯示，對於QRS波時限＜130ms的心衰患者，植入CRT不能改善預後。因此，不再推薦這類患者接受CRT治療。

另外，對於心衰合併房顫的患者，CASTLE-AF研究給我們帶來新的啟示。該研究納入363例心衰合併房顫患者，其中189例接受消融治療，174例接受傳統藥物治療，主要終點包括全因死亡及心衰進展導致的再住院率。結果顯示，消融治療組患者改善情況優於傳統藥物治療。

此外，在缺血性心衰的肝細胞治療領域研究，CHART-1研究利用骨髓源性間充質幹細胞治療缺血性心衰，共納入271例患者，隨訪39周。事後分析顯示，幹細胞治療改善左室重構。

基因治療領域研究中，CUPID2研究評估了經皮冠脈內應用AAV1/SERCA2a對中重度射血分數降低性心衰患者臨床轉歸的影響，結果顯示，在標準治療的基礎上，冠脈內轉基因治療未能改善臨床轉歸。

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五、心衰患者的管理

COACH-2研究納入189例穩定性心衰患者（接受最佳治療和教育管理），隨機分配至基層醫療機構（97例）和心衰中心（92例）進行治療管理，隨訪12個月。主要終點是指南依從性和患者依從性，次要終點包括患者的死亡率和心衰再住院率，結果顯示，兩組患者的指南依從性沒有顯著差異，其他終點事件也沒有顯著差異。在基層醫療機構進行心衰管理的效果與心衰中心類似。因此，心衰管理在各級醫療單位效果類似，患者管理需要各級醫療機構的共同努力。

本文來源：2017年長城心血管會議張健教授報告