【專家共識】中國腫瘤相關靜脈血栓栓塞症預防與治療 專家指南(2015版)

1　前言

血栓栓塞性疾病主要包括以下幾個方面 ：(1)動脈血栓栓塞性疾病，包括急性冠脈綜合征、心房顫動、動脈缺血發作、卒中等 ；(2) 靜脈血栓栓塞性疾病：靜脈血栓栓塞症(venous thromboembolism，VTE)，包 括 深 靜 脈 血 栓 (deep venous thrombosis，DVT) 和肺血栓栓塞症 (pulmonary thromboembolism，PTE) 等^[1-5]。

VTE是腫瘤的重要併發症之一， 發生率為4%~20%，也是導致腫瘤患者死亡的原因之一。腫瘤患者發生VTE[包括 DVT 和肺栓塞 (PE)] 的風險比非腫瘤患者高數倍。住院和接受積極治療的腫瘤患者是 VTE 發生的高危人群。國外循證醫學研究發現，腫瘤患者伴血栓形成風險升高4.1倍，而化療則升高6.5倍。在所有VTE患者中，腫瘤患者佔20%，其中接受化療的患者約佔所有 VTE 患者的13%[6-10]。儘管風險如此之高，2010 年國內在中國臨床腫瘤學會 (CSCO) 及哈爾濱血液病腫瘤研究所制定了《中國腫瘤相關靜脈血栓栓塞症的預防與治療專家共識》。經過4年多的臨床實踐其已引起腫瘤相關醫護研人員的重視，成為腫瘤並發 VTE 的指導性文獻。但由於條件限制，還有少部分三級甲等院腫瘤科及三級甲等腫瘤專科醫院沒有完全推廣。一方面是腫瘤患者的 VTE 防治涉及多學科，循證醫學資料多而龐雜，缺少系統歸納 ；二是儘管 VTE 預防的概念已經被普遍接受，但國內尚缺乏針對腫瘤患者的 VTE 防治的循證醫學資料，因而限制了腫瘤患者的 VTE 防治工作。為此，2014 年 8 月國內臨床腫瘤及血液學和止血血栓專家對腫瘤患者 VTE 的發生率、危險因素、預防方法與治療原則進行了更新，形成 2015 年中國共識指南，供臨床腫瘤醫師參考。

2　凝血及抗凝血機制

血液凝固是無活性的凝血因子 ( 酶原 ) 被有序地、逐級放大地激活，轉變為有蛋白降解活性的凝血因子的系列性酶反應過程。凝血的最終產物是血漿中的纖維蛋白原 (FIB) 轉變為纖維蛋白^[11-13]。

2.1凝血活酶生成

　 凝血活酶的生成一般分為外源性凝血途徑和內源性凝血途徑，兩條凝血途徑的主要區別在於啟動方式及參加的凝血因子不同。

2.1.1外源性凝血途徑

　 血管損傷時，其內皮細胞表達組織因子 (TF) 並釋入血流。 TF 與Ⅶ因子或Ⅶa 因子在鈣離子 (Ca²⁺) 存在的條件下，形成TF-Ⅶ因子或TF-Ⅶa因子複合物，這 2 種複合物均可激活Ⅹ因子，後者的激活作用遠遠大於前者，近年發現它們還存在激活Ⅸ因子的作用。

2.1.2內源性凝血途徑

　 內源性凝血途徑一般從Ⅻ因子的激活開始，血管內膜下組織特別是帶負電荷的膠原纖維，與Ⅻ因子接觸，可使Ⅻ因子激活成Ⅻa，Ⅻa可激活前激肽釋放酶使之成為激肽釋放酶；後者反過來又能激活Ⅻ因子，這是一種正反饋，可使Ⅻa因子大量生成。Ⅻa又激活Ⅺ因子成為Ⅺa。由Ⅻ因子激活到Ⅺa形成為止的步驟，稱為表面激活。表面激活所形成的Ⅺ a 再激活Ⅸ因子生成Ⅸa，這一步需要有 Ca²⁺(即Ⅳ因子 ) 存在。Ⅸa再與Ⅷ因子和血小板3因子 (PF3) 及 Ca²⁺組成Ⅷ因子複合物，即可激活Ⅹ因子生成Ⅹa。

上述 2 種途徑激活Ⅹ因子後，凝血過程即進入共同途徑。在 Ca²⁺存在的條件下，Ⅹa因子、Ⅴ因子與PF3形成複合物，此即凝血活酶。近幾年，隨著該領域內研究的不斷深入，人們對凝血過程的認識又有了進一步的補充和發展，更加強調外源性凝血途徑在病理生理過程中的作用和地位，凝血共同途徑前移，並認為2條凝血途徑並不是完全獨立而是相互密切聯繫的，在機體的整個凝血過程中可能發揮不同的作用^[14-15]。2.2 凝血酶(Ⅱa因子)生成

血漿中無活性的凝血酶原在凝血活酶的作用下，轉變為蛋白分解活性極強的凝血酶。凝血酶是凝血連鎖反應中的關鍵酶，它將裂解 FIB，產生纖維蛋白。

2.3纖維蛋白生成

在凝血酶作用下，FIB 依次裂解，釋放出肽 A、肽 B，形成纖維蛋白單體，單體自動聚合，形成不穩定性纖維蛋白，再經ⅩⅢa因子的作用，形成穩定性交聯纖維蛋白。凝血過程見圖 1。

2.4凝血機制檢驗的臨床意義

2.4.1凝血酶原時間 (prothrombin time，PT)

PT是檢查外源性凝血因子 ( Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅹ ) 的一種過篩試驗。正常參考值為 12~16 s。在一般口服抗凝劑的過程中，以簡單維持患者 PT 在正常對照的 1~2 倍最為適宜。

2.4.2國 際 標 准 化 比 值 (international normalized ratio，INR)

INR是患者 PT 與正常對照 PT 之比 ( 即PT 比值，PTR) 的 ISI 次方 (ISI ：國際敏感度指數，試劑出廠時由廠家標定 )，即 INR=PTR^ISI。考慮到同一份檢測標本在不同的實驗室，用不同的 ISI 試劑檢測，其 PT 值結果可差異很大，但如檢測的結果以 INR 值表示則數值相同，從而使檢測結果具有可比性。目前國際上強調用 INR 來監測口服抗凝劑的用量，世界衛生組織 (WHO) 規定應用口服抗凝劑來預防靜脈血栓形成時，INR 的允許範圍如下 ：(1) 非髖部外科手術前，1.5~2.5 ；(2) 髖部外科手術前，2.0~3.0 ；(3) DVT，2.0~3.0 ；(4) 治療 PE，2.0~4.0 ；(5) 預防動脈血栓形成，3.0~4.0 ；(6) 人工瓣膜手術，3.0~4.0^[16-18]。

2.4.3活 化 部 分 凝 血 活 酶 時 間 (activated partial thromboplatin time，APTT)

APTT是檢查內源性凝血因子 ( Ⅷ、Ⅸ、Ⅺ ) 的一種過篩試驗。正常參考值為 24~36 s。由於 APTT 的高敏感度和肝素的作用途徑主要是內源性凝血途徑，所以 APTT 成為監測普通肝素 (UFH) 的首選指標。

2.4.4　FIB

即凝血因子Ⅰ，是凝血過程中的主要蛋白質，正常參考值為 2~4 g/L。FIB 增高除了生理情況下的應激反應和妊娠晚期外，主要出現在急性感染、燒傷、動脈粥樣硬化、急性心肌梗死、自身免疫性疾病、多發性骨髓瘤、糖尿病、妊高症及急性腎炎、尿毒症等；FIB 減少主要見於彌散性血管內凝血 (DIC)、原發性纖溶亢進、重症肝炎、肝硬化和溶栓治療時。

2.4.5 D-二聚體 (D-Dimer)

當機體發生凝血時，凝血酶作用於FIB，使其轉變為交聯纖維蛋白，同時，纖溶系統被激活，降解交聯纖維蛋白形成各種纖維蛋白降解產物 (FDP) 碎片。由於 γ 鏈的交聯，便產生了由 γ 鏈相連的 2個D片段，即 D-Dimer。D-Dimer 測定是診斷活動性纖溶較好的指標，對血栓形成性疾病有重要的診斷價值。血漿 D-Dimer水平正常可以排除 DVT 或 PE 的存在，在急診科具有很高的陰性預測價值。但住院後，多數患者已經顯示D-Dimer 濃度升高。同時高齡、近期手術、感染、癌症和妊娠都可使血漿 D-Dimer 的水平升高，限制了陽性結果的意義。

2.6 抗凝血因子

對血液凝固系統的調節，使其改變凝血性質，減少纖維蛋白的形成，降低各種凝血因子的活化水平就是抗血液凝固的作用。與此相關的生理性物質組成了抗血液凝固系統。(1) 抗凝血酶 (antithrombin，AT) 是最重要的生理性抗凝物質，是凝血酶的主要抑制物，可以中和凝血途徑的絲氨酸蛋白酶，如凝血酶FⅩa、FⅨa、 FⅪa、 FⅫa等。肝素和有關的糖胺聚糖可使這種抑制作用增強。肝素是惟一能與 AT 結合的糖類。(2) 蛋白 C (protein C，PC) 系統由 PC、蛋白 S、凝血酶調節蛋白和 PC 抑制物等組成。PC 在肝臟合成，是依賴維生素 K 的糖蛋白，與 FⅨ、FⅩ及凝血酶原等有很高的同源性。蛋白 S 也是肝細胞合成並依賴維生素K 的蛋白質，內皮細胞表面和血小板 α 顆粒中也有蛋白 S。(3) TF 途徑抑制物 (tissue factor pathway inhibitor，TFPI) 是一種單鏈糖蛋白，內皮細胞是其主要合成場所。TFPI 是一種 Kunitz 型蛋白酶抑製劑，可以抑制FⅩa和FⅦa-TF複合物。(4)抗凝血機制檢驗的的臨床意義。①血漿 AT 活性及抗原的檢測。AT 活性或抗原測定是臨床上評估高凝狀態良好的指標，尤其是 AT 活性減低。在 DIC 診斷存在疑難時，AT 水平下降具有診斷價值，而急性白血病時，AT 水平下降是 DIC 發生的危險信號。AT 水平增高見於血友病、白血病、再生障礙性貧血等的急性出血期以及口服抗凝葯的治療中。在抗凝治療中，如懷疑肝素治療抵抗，可用 AT 檢測來確定。AT 替代治療時，也應首選 AT 來監測。AT 活性的參考值是 103.2%~113.8%。②血漿 PC 活性及抗原檢測。PC 檢測是易栓症診斷必備指標之一，並可作為尋找靜脈或動脈血栓的病因、診斷高凝狀態的存在、肝病變和維生素 K 缺乏對凝血和抗凝蛋白的影響以及先天性 PC 缺陷症分類的重要依據。PC 活性的參考值為 87.06%~113.42%^[19-25]。

VTE是包括 DVT 和 PTE 在內的一組血栓栓塞性疾病。DVT 好發於下肢深靜脈，發生於腘靜脈以上部位的近端 DVT 是 PE 栓子的重要來源。PTE 指來自靜脈系統或右心的血栓阻塞肺動脈或其分支所致疾病，以肺循環和呼吸功能障礙為其主要臨床和病理生理特徵。

3.1腫瘤相關 VTE 的高危因素

惡性腫瘤本身即為 VTE 的重要高危因素。惡性腫瘤細胞及其產物與宿主細胞相互作用產生高凝狀態，引起機體防禦血栓形成的功能減低。惡性腫瘤患者多有凝血機制異常，表現為 FDP增高、血小板增多、血小板聚集功能亢進、纖維蛋白溶解低下和高 FIB 血症等。腫瘤患者發生 VTE 的風險較非腫瘤患者至少增加 4~6倍，並導致其存活率顯著下降。國內一項單中心VTE 患者臨床資料分析顯示，9年內201 例 VTE 患者中有 57 例 (28.4%) 基礎疾病為腫瘤。若無有效的預防措施，因腫瘤而行外科手術的患者中，DVT 和近端 DVT的發生率分別高達 40%~80% 和 10%~20%。而腫瘤大手術患者中 PE 的發生率為 4％~10％，致命性 PE 的發生率為 1％~5％。根據屍檢資料，各系統腫瘤患者 PE 發生率如下：胰腺癌 35％，肺癌20％，泌尿系統癌 19％，結腸癌15％，胃癌 16％，乳腺癌 15％。北京協和醫院 2002—2008 年43967例實體惡性腫瘤住院患者中有 120 例 (0.27%) 發生PE，尤其胰腺癌、肺癌、卵巢癌、乳腺癌、肝癌的 PE發生率較高。同時，惡性腫瘤患者如應用化療可引起血管內皮細胞的毒性反應及損傷，某些化療藥物如環磷醯胺、甲氨蝶呤、絲裂黴素等可使 PC 缺乏，ATⅢ減少 ；而某些抗血管生成抑制治療 ( 如貝伐單抗、沙利度胺、來那度胺、恩度) 的 VTE 發病率升高，儘管原因尚未明確。腫瘤壓迫血管腔、患者長期卧床等因素也可以促使血栓形成。復旦大學附屬中山醫院肝癌研究所樊嘉教授回顧分析了 1269 例因肝癌行肝切除患者的臨床資料，其中 5 例患者發生了門靜脈血栓 (PVT)。PVT 的診斷由至少 1 項影像學檢查證實。回顧分析該所 2009年1月至2010年3月5例原發性肝癌切除術後 PVT 形成患者的臨床資料，包括患者的人口統計學特徵、手術方式、術後臨床化驗指標、相關的影像學檢查結果、臨床處理及預後。結果顯示，原發性肝癌切除術後 PVT 形成的發生率為 0.4% (5/1269)，均發生在術後 1 周內，以丙氨酸氨基轉移酶、天冬氨酸氨基轉移酶和乳酸脫氫酶短時間內急劇升高為初發表現。除 1 例門靜脈右支部分血栓形成予抗凝治療後存活，其餘 4 例門靜脈主幹血栓者經抗凝治療及腸系膜上動脈置管間接溶栓治療無效，均於血栓形成 2 周內死亡。得到結論是 PVT 形成是原發性肝癌切除術後一種少見的、但卻是致命的血管併發症，其確切的發病機制、有效的預防及治療方法需重視和進一步研究。哈爾濱血液病腫瘤研究所觀察了應用沙利度胺多發性骨髓瘤治療時口服阿司匹林 75~100 mg/d，預防 VTE獲得了好的療效，未用阿司匹林組的患者 VTE 發生率為 3.4%，而應用組僅為 0.4%，這一結果已被美國國立綜合癌症網路 (NCCN) 指南引用。上海胸科醫院陸舜教授觀察了 1001 例肺癌患者中 VTE 的發生率在手術後的 1、3、6、12 和 30 個月分別為 2%、3%、4%、5% 和 5.3%。COX 回歸分析顯示， 不完全切除術患者與完全切除術患者發生 VTE 的風險比是 9.867 (95%CI 5.275~18.459，P<0.001)。接受血管生成抑製藥物治療的患者與未接受此治療的患者相比發生 vte="" 的風險比為="" 3.472="" (95%ci=""><0.001)。接受表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑製劑 (egfr-tki)="" 治療的患者與未接受此治療的患="" 者="" 相="" 比，發="" 生="" vte="" 的="" 風="" 險="" 比="" 為="" 2.808="" (95%="" ci="" 1.439~5.479，p="0.002)，D-Dimer" 增高的患者與正常的患者相比，發生="" vte="" 的風險比為="" 7.520="" (95%ci=""><0.001)。可見肺癌患者 vte="" 的發生增加了治療難度，降低了患者的生活質量，減少了存活率且增加了醫療費用。研究結果表明，vte="" 的發生率在肺癌手術後="" 1="" 個月內最高。vte="">因素包括不完全手術切除、術後抗血管生成藥物的使用、EGFR-TKI 的應用及術前 D-Dimer 水平增高。

因此，術後肺癌患者 VTE 風險因素的早期篩查可以預測早期 VTE 發生的可能性，並可能幫助患者在術後積極採取預防用藥，確定最佳和最合理的治療時間。這將改善患者的預後，幫助降低 VTE 的發病率和病死率，改善生活質量及延長生存時間。此外，還可以提高成本效益，減少醫療資源的浪費。NCCN指南及 Khorana 評分報道了各種癌症 VTE 危險評分及腫瘤患者風險評估模型 (見表 1、表 2)^[26-30]。

2012年美國胸科醫師學院 (ACCP) 第 9 版《基於循證醫學的抗栓治療與血栓預防臨床實踐指南》更新了第 8 版指南，同時加入了血栓栓塞病預防臨床試驗新的循證醫學。建立了VTE 高危評分(Caprini)，其中惡性腫瘤、肥胖、肺炎、腫瘤手術為中高危評分 ( 表 3，表 4，表 5)。根據不同高危評分，手術患者 30 d 內 VTE 發生率分別為 ：0~1 分 0，2 分0.70%，3~4 分 0.97%，5~6 分 1.33%，7~8 分 2.58%，9分及以上 6.51%。按照表 5 評分，低風險 ( ≤ 85 分 )和高風險 (>85分)者90 d的病死率分別是2%和19%。新版指南增加了如下要點 ：(1) 來源於循證醫學的基礎知識和概念 ：包括患者的意願和傾向，胃腸外抗栓藥物，口服抗栓藥物 ( 抗凝藥物、抗血小板藥物、新型抗栓藥物 )，抗凝治療的循證醫學管理建議等。維生素 K 拮抗劑 (VKA) 多年來作為惟一的可用於臨床使用的靜脈和動脈血栓栓塞事件的一級和二級預防的口服抗凝藥物仍然備受關注。新型口服抗凝血劑藥物，包括直接凝血酶抑製劑 (如達比加群酯) 和直接 Xa 因子抑製劑 (如利伐沙班、阿哌沙班等)，部分適應證已被批准。(2) 血栓預防問題：包括外科與內科患者血栓預防的結局事件監測的方法，非外科手術患者、非骨科外科手術患者、骨科手術患者的血栓預防問題等。(3) 不同情況下的抗栓與溶栓治療問題：包括 VTE、PE 的抗栓與溶栓治療；易栓症、新生兒與兒童及腫瘤患者的抗栓治療等；(4) 其他：轉手術期抗栓治療策略、DVT 的診斷、HIT的預防與治療。(5) 腫瘤患者的抗凝治療問題 ：①腫瘤患者下肢 DVT 推薦 LMWH治療，其優於VKA治療；不能應用 LMWH 治療，建議以 VKA 進行長期治療。②處於癌症活動期的下肢 DVT，若出血風險不高，推薦延長抗凝時間 (1B 級) 優於 3 個月抗凝，若有高出血風險，建議延長抗凝時間 (2B 級)。③急性 PE患者的初始抗凝治療推薦初始胃腸外抗凝 (LMWH、磺達肝癸鈉、靜脈或皮下注射 UFH) (1B級)。④處於腫瘤活動期的 PE 患者，如果出血風險為低中度，推薦延長抗凝時間，優於僅 3 個月抗凝治療 (1B)，如果出血風險為高度，建議延長抗凝時間 (2B級)。應注意所有延長抗凝治療的患者，需定期評估是否繼續抗凝 ( 比如每年 1 次 )。⑤腫瘤合併 PE 患者，建議應用 LMWH，優於 VKA (2B 級 ) ；若不應用 LMWH，建議長期應用 VKA，優於達比加群和利伐沙班 (2C 級)。VTE 患者應用達比加群或利伐沙班，與應用 VKA、LMWH 相比，除了減少患者負擔，還可能獲得較好的臨床療效。指南完善期間(2011 年 10 月 )，藥物進入市場後的安全性研究並未進行。由於缺少當時的相關資料且新資料迅速出現，對於 VKA、LMWH 優於達比加群和利伐沙班，我們給予弱推薦，且對於其中一種新葯是否優於另一種無推薦意見^[31-38]。

腫瘤患者 VTE 風險因素較多，經參考 NCCN、美國臨床腫瘤學會 (ASCO)、歐洲腫瘤內科學會 (ESMO)指南，結合我國實際臨床情況制定了中國腫瘤患者VTE 風險因素，供參考 (見表6)。2014 年新英格蘭醫學雜誌 (NEJM) 發表了 1 篇癌症患者VTE 預防綜合和循證醫學分析認為 , 癌症患者靜脈血栓的發生風險是正常人的 4~7 倍。這一風險在特定類型的實體瘤和血液腫瘤患者中更高放化療、手術以及轉移性疾病或遺傳性易栓症等因素也可增高血栓風險。研究提示相關機制包括腫瘤產生的黏蛋白、TF 相關因素、半胱氨酸蛋白酶，導致了血栓和局部缺氧的形成。VTE 是癌症患者死亡的第二大病因，並且發生血栓栓塞的癌症患者的總體病死率增高。一項研究發現，這些患者的 1 年存活率只有無栓癌症患者的1/3。癌症相關血栓的發生率有所增高，可能是由於治療手段的改善而使得患者獲得長期生存、目前更加積極的治療方案具有促凝作用、人口老齡化趨勢和血栓檢出率的增高。

人們對靜脈血栓日益重視。2008 年美國衛生局局長號召預防 DVT 和 PE，現已有多個評估項目啟動。醫學研究院宣布住院期間發生的 VTE 為醫療過失。美國醫療保健研究與質量管理署發表聲明，認為提供 VTE 的預防性治療是最重要的措施。儘管缺乏證據，多數住院的癌症患者和手術的癌症患者願意接受預防性抗凝治療。在門診患者中根據經驗應用預防性抗凝治療尚具有爭議。關於 VTE 最大的預防性治療試驗，PROTECHE 試驗和 SAVE-ONCO 試驗顯示，接受化療的癌症患者的VTE 發生率降低。

關於靜脈血栓高風險的癌症患者，如胰腺癌，小規模試驗顯示應用預防性治療後靜脈血栓發生率降低幅度更大。但是關於預防性治療對患病率、病死率和費用的影響尚無細緻的研究^[39-45]。

3.2腫瘤相關 VTE 的發生風險和發生率

VTE的發生風險受多種因素的影響，包括腫瘤類型、治療方案和有無其他伴隨疾病。Khorana 及同事進行了一項前瞻性觀察性研究，包括約 2700 例癌症患者，旨在建立 1 個靜脈血栓風險評分模型。分值為 0~7，得分越高提示靜脈血栓風險越高 ( 表 1、表 2)。根據模型，在中位時間為 2.5 個月的時間內，低風險患者 (0 分) 的靜脈血栓發生率為 0.3%，中度風險患者(1~2 分) 的血栓發生率為 2%，而高風險患者 ( ≥ 3分) 的血栓發生率為 6.7%。Khorana 等及其他人的研究進一步證明了這一模型的有效性。

在 PROTECHT 和 SAVE-ONCO 試驗中，癌症患者被隨機分到靜脈血栓預防組和安慰劑組，但並未提前根據血栓發生風險情況分組，安慰劑組的總體VTE 風險較低，發生率為 3%~4%。PROTECHT 試驗將 1150 例門診癌症患者隨機分配到低分子肝素組和安慰劑組，肝素組動靜脈血栓事件降低了 50%。SAVE-ONCO 試驗共納入 3212 例接受化療的局部晚期實體瘤患者或轉移性患者，隨機分配接受預防性劑量的 Semuloparin 或應用安慰劑。Semuloparin組 VTE 發生率為 1.2%，安慰劑組為 3.4%。近期一項納入 27 479 例患者的回顧性研究發現，化療3.5個月後靜脈血栓發生率為7.3%，在第12個月累積增加到 13.5%。另一項回顧性研究中，70% 診斷為無癥狀 PE 的癌症患者出現了癌症自身或治療引起的胸部癥狀。一項研究比較了由於偶然發現 PE而接受抗凝治療和由於PE癥狀而接受抗凝治療的患者，發現兩組的臨床結局如周期性 VTE、出血和病死情況差異無統計學意義。這 2 項研究都證實了抗凝治療對 2 種 PE 患者帶來的獲益相當。儘管預防性抗凝治療與門診癌症患者的靜脈血栓發生率降低顯著有關，但絕對風險的差別卻很小，且研究未發現生存獲益。PROTECHT 和 SAVEONCO 兩項試驗也未發現預防組和對照組的出血情況有明顯差別。

門診癌症患者其他的 VTE 風險還包括長期制動、激素治療和血管生成抑製劑的應用。在考慮是否應用預防性抗凝治療時需考慮的因素還包括 DVT史、腫瘤或腺病引起的血管壓迫和遺傳性易栓症。在血液腫瘤和胰腺癌患者具有類似的 VTE 的高風險 ；然而，由於骨髓受累和骨髓抑制性化療的應用，血液腫瘤患者中出血風險可能更高。這些患者在臨床試驗中一般被排除在外，個體化評估血栓和出血風險有利於制定正確的臨床決策。預防劑量的抗凝治療引起的出血風險應該低於急性 VTE 時的完整劑量的抗凝治療。門診接受化療和預防性抗凝治療的癌症患者需要密切關注，如果發現腎功能或血小板計數改變提示有出血風險，應及時停止抗凝治療。所有的指南指出，若血小板計數低於50×10⁹/L 需停止任何劑量的抗凝藥物；然而，對於血栓風險極高的患者，若血小板計數大於30×10⁹/L 仍可以繼續預防性抗凝治療^[46-51]。

4.1診斷流程

　見圖 2。

4.2診斷與評價

4.2.1 DVT

　典型的臨床癥狀包括疼痛、靜脈血栓形成的同側下肢遠端水腫和沉重或鎖骨上區水腫，但並非所有病例均存在上述癥狀。如果出現任何急性 DVT的明顯的臨床癥狀和 (或) 體征，臨床上應高度懷疑 DVT，由而提高對 DVT 的認識。D-Dimer檢驗用於腫瘤患者的 DVT 診斷可靠性有限，腫瘤患者 D-Dimer 均升高。這時應考慮應用 PC，如 PC下降應該考慮高凝的可能。

推薦患者儘可能接受血管超聲檢查。多普勒靜脈超聲檢查是初步診斷 DVT 的首選靜脈影像學方法。多普勒超聲可以進行靜脈加壓分析和靜脈血流多普勒成像，目前認為血管加壓檢查評估更權威。如果超聲檢查結果陰性或不確定，並且臨床上持續高度懷疑 DVT，建議採取其他成像方法 ( 按優先順序排列)。(1) 造影劑增強計算機斷層掃描 (CT)( 即間接 CT 靜脈造影 )，但該方法需要濃度相對較高的造影劑。(2) 磁共振成像 (MRI，MR 血管造影 ) 可以敏感而特異性地評價盆腔靜脈和腔靜脈，且無需使用造影劑。(3) 靜脈造影是 DVT 診斷的金標準。確診 DVT 患者在抗凝治療期間和治療後，臨床上應該監測抗凝治療的療效。隨訪檢查及影像學評價能讓醫生及時發現接受抗凝治療患者的血栓進展和治療成功後的 DVT 複發^[52-54]。

4.2.2淺表血栓性靜脈炎

　淺表血栓性靜脈炎的診斷主要根據臨床癥狀 ( 如觸痛、紅斑 ；淺靜脈相關性堅硬條索 ) 和超聲檢查 DVT 的陰性結果。癥狀進展期間，應進行隨訪影像學評價。對於大隱靜脈和股總靜脈的隱股交界處 (交界處 2 cm 內) 血栓的患者，鑒於累及深靜脈系統和造成栓塞的風險，應接受DVT 的治療。本共識中，淺表血栓性靜脈炎的定義不包括周圍導管相關性血栓症^[55-58]。

4.2.3 PE

典型的臨床癥狀包括不明原因的呼吸急促、胸痛、心動過速、情緒不安、呼吸急促、暈厥、氧飽和度下降，但並非所有 PE 都存在這些臨床典型癥狀。

不推薦 D-Dimer 檢驗用於腫瘤患者的 PE 診斷，應進行 PC 的監測。X 線胸片或心電圖都不足以敏感或特異地診斷 PE。但 X 線胸片有助於診斷合併症和有相似臨床表現的疾病，也有助於解釋肺通 氣 / 灌注掃描的結果。心電圖 (ECG) 可提供有關現有心臟疾病和 PE 相關性改變的信息。而且，大面積 PE 患者可見胸前導聯 T 波倒置。建議 CT 血管造影 (CTA) 檢查作為初步診斷 PE 的首選成像方法，它能夠間接評價肺血管。

PE診斷的影像替代方法包括 ：(1) 肺通氣 / 灌注掃描；(2) 肺血管造影。肺通氣 / 灌注掃描結果正常基本上能夠排除 PE。根據中等概率的肺通 氣 / 灌注掃描結果，老年患者比年輕患者更有可能得到確診。中等和低概率的肺通氣 / 灌注掃描結果缺乏診斷功效，應考慮為不確定性。高概率的肺通氣 / 灌注掃描並不保證能在治療開始之前得到進一步的確診。如果肺通氣 / 灌注掃描結果不能確診PE，應評估患者 DVT 的可能性，如前面所述，最好使用超聲檢查。如果超聲結果為陰性，而且 PE 的臨床疑似性較低，則 PE 也不太可能。曾作為診斷 PE金標準的傳統的有創性肺血管造影 ( 直接肺血管造影 ) 現今已不常用。少數情況下，這種方法可以聯合血栓提取或溶栓治療^[59-62]。

5.1腫瘤相關 VTE 的預防

見圖 3 和圖 4。

5.1.1機械性預防

對於住院的腫瘤患者，在沒有機械性預防禁忌證 ( 如外周動脈疾病、開放性傷口、充血性心力衰竭、急性淺表靜脈或 DVT 等 ) 的情況下，應考慮採用靜脈加壓裝置 (VCD) 進行機械性預防。靜脈加壓裝置的主要優勢之一是不存在相關的保持設備在附近。分級加壓彈力襪作為一種機械性預防方法，可與 VCD 聯合使用^[63-65]。

5.1.2藥物預防

5.1.2.1 住院患者

鼓勵對所有住院腫瘤患者進行VTE 風險評估。前面列出了較常用的 Khorana 評分和 Caprini 評分系統及 VTE 風險分析，它的優勢在於個體化的評估患者 VTE 風險，並根據不同的評分結果而提出了抗凝建議。

對於無抗凝治療禁忌的所有腫瘤住院患者 ( 或臨床疑似腫瘤患者 )，若患者的活動量不足以減少VTE 的危險 ( 例如卧床 ) 或屬於 VTE 高危患者，則應進行預防性抗凝治療。抗凝治療應貫序整個住院期間。推薦的藥物列於附表 (表 4)。比較不同抗凝治療方案對腫瘤患者 VTE 預防作用的研究並沒有明確哪個方案的療效更加卓越。

5.1.2.2門診患者

腫瘤患者出院後仍然存在 VTE風險。在一些外科和內科腫瘤患者中，VTE 風險非常高，應在門診患者中考慮 VTE 的預防性治療。因此推薦高危腫瘤手術患者使用延期 ( 長達 4 周 ) 的VTE 預防性治療。

雖然沒有數據支持內科腫瘤患者的延長門診預防性治療，但對於接受高凝化療方案的患者，也應考慮給予預防性抗凝。研究顯示，多發性骨髓瘤患者當血管生成抑製劑 ( 如反應停或來那度胺 ) 聯合地塞米松或含阿黴素化療方案時，將導致 10％ ~20％的 VTE 發生率。推薦的抗凝葯列於表 4。

5.2腫瘤相關 VTE 的治療

對於不合併抗凝禁忌症的腫瘤患者，一旦確診 VTE，應立即開始治療 ( 療程 5~7 d)，可以使用、低分子肝素、普通肝素 ( 靜脈給葯 ) 或磺達肝癸鈉。對於合併 VTE 的腫瘤患者，低分子肝素長期治療效果更佳，因此急性期治療採用低分子肝素更加可取，除非急性期存在使用禁忌症。如果將採用華法林作為長期用藥，那麼應該有1 個短期的、至少 5~7 d 的過渡期，在這個期間，聯合使用注射用抗凝藥物 ( 如普通肝素、低分子肝素或磺達肝癸鈉 ) 與華法林，直至 INR ≥ 2。

腫瘤 DVT 患者應接受 3~6 個月以上的低分子肝素或華法林治療，而合併 PE 的患者應接受 6~12個月以上的治療。推薦低分子肝素單葯治療 (不聯合華法林) 用於近端 DVT 或 PE 的長期治療，和無抗凝禁忌證的晚期或轉移性腫瘤患者的複發性 VTE的預防性治療。對於活動性腫瘤或持續高危的患者，應考慮無限期抗凝治療^[66-68]。

5.2.1 PE的治療

在無抗凝治療相對禁忌證的患者，一旦確診 PE，應立即啟動抗凝治療；診斷 PE 的同時或一旦獲得相關數據，應立即進行風險評估。當評估了 PE 高危患者的腫瘤狀況後，醫生應考慮溶栓治療和 (或) 肺部取栓術，並同時評估患者的出血風險。此外，這類患者可以考慮使用下腔靜脈濾器 (IVC)。

5.2.2淺表血栓性靜脈炎的治療

推薦消炎藥、熱敷及抬高患肢作為淺表性血栓性靜脈炎的初期治療。對於血小板計數小於 (20~50)×10⁹/L 或嚴重血小板功能障礙的患者，應避免使用阿司匹林和非甾體抗炎葯 (NSAID)。抗炎藥物只推薦用於淺表性血栓性靜脈炎的對症治療，而不作為 DVT 的預防性治療。對於簡單的、自限性淺表血栓性靜脈炎，不建議預防性抗凝治療。對於癥狀惡化的淺表血栓性靜脈炎患者或累及鄰近大隱靜脈與股總靜脈交界處大隱靜脈近心端的患者，應考慮抗凝治療 (如至少 4 周靜脈注射普通肝素或低分子肝素 )。靜脈用藥緊急治療後可以選擇過渡到華法林治療 (INR 2~3)^[69-71]。

HIT是一種抗體介導的藥物不良反應，可引起嚴重的血栓栓塞併發症，包括肺血栓栓塞、肢體缺血壞死甚至截肢。

6.1血小板計數監測結合4Ts 評分在接受肝素或低分子肝素治療患者中的應用

(1) 對於接受肝素治療但臨床醫生預測其發生 HIT 的風險>1.0% 的患者，建議在第 4~14 d 內 (或直至停用肝素)，至少每隔 2~3 d 進行血小板計數監測 (2C 級 )。對於接受肝素的治療但臨床醫生預測其發生 HIT 的風險<1.0% 的患者，不建議進行血小板計數監測="" (2c級)。(2)="" 停止繼續應用肝素或開始應用="" vka="" 與非肝素抗凝劑治療的比較。(3)="" 對於出現肝素誘導性血小板減少症伴血栓形成="" (hitt)的患者，推薦應用非肝素抗凝劑，特別是重組水蛭素、阿加曲班和達那肝素，優於繼續應用="" ufh="" 或="" lmwh="" 治療或開始繼續應用="" vka="" (1c="">^[72-73]。

6.2非肝素抗凝劑在HITT患者中的選擇

(1)對於出現肝素誘導性血小板減少症伴血栓形成而且腎功能正常的患者，建議應用阿加曲班、重組水蛭素或達那肝素優於其他非肝素抗凝劑 (2C 級) (備註：其他因素在我們的分析中沒有涉及，比如可否得到藥物，藥品費用和能否進行抗凝效應的監測，可能會影響藥物的選擇)。(2) 對於出現肝素誘導性血小板減少症伴血栓形成而腎功能不全的患者，建議應用阿加曲班優於其他非肝素抗凝劑 (2C 級)^[74-75]。

6.3血小板輸注

(1) 對於出現 HIT 和嚴重的血小板減少症的患者，建議只有在出血或者面臨高出血風險的有創性損傷時輸注血小板 (2C 級)。(2) 血小板恢復前應用 VKAs 或比伐盧定 (2B 級) 或阿加曲班 (2C 級)^[76-77]。

6.4特別提示對於高度可疑或確認的 HIT 患者，不推薦應用 VKA( 香豆素類 ) 治療，除非血小板計數恢復正常 (通常至少達 150×109/L) ；優於在血小板計數低的時候應用 VKA。VKA 初始劑量應小 (華法林最大劑量 5 mg，苯丙香豆素最大劑量 6 mg)，優於大劑量 VKA (1C 級)。對於確認的 HIT，推薦應用維生素 K 拮抗 (2C 級)。推薦應用比伐盧定 (2B 級)或者阿加曲班(2C 級)，優於其他非肝素抗凝劑^[78-79]。