【一「孔」之見】異位ACTH綜合征：繼發性高血壓的少見病因

成都中醫藥大學附屬醫院孔令秋醫生是個有趣的人，喜歡琢磨臨床上那些具體而微的問題、似是而非的觀點。《一「孔」之見》是「心在線」與孔醫生合作的脫口秀專欄，我們將與您相約隔周周三。歡迎把您的「聽後感」留言給我們，幫助我們把這檔節目做到臨床醫生的心坎兒里。

在本期內容中，「孔較瘦」通過一例複雜的異位促腎上腺皮質激素（ACTH）綜合征患者的診斷過程，詳細分析該病的鑒別診斷及治療要點。乾貨滿滿，趕快收藏吧~

異位ACTH綜合征 來自心在線 00:00 10:05

在繼發性高血壓人群中，庫欣綜合征是一種相對常見的內分泌源性病因。但根據促腎上腺皮質激素（ACTH）是否增多，又可以分為很多亞型，其中，異位ACTH綜合征是庫欣綜合征的一種特殊類型，是由於垂體以外的腫瘤組織分泌過量ACTH，刺激腎上腺皮質增生，產生過量皮質類固醇引起的臨床綜合征。而異位ACTH綜合征也可以細分為很多亞型，因此熟練掌握這種疾病的臨床特點和診斷思路，對於明確疾病病因大有幫助。

臨床資料

患者男性，68歲，因「發現血壓升高3個月，全身乏力2周」於2014年9月6日以「高血壓」入住我院心血管內科治療。入院前，患者偶測血壓發現升高，最高170/96 mmHg左右，當地醫院就診給予硝苯地平緩釋片10 mg tid口服控制血壓，控制情況不詳。

入院前2周患者無明顯誘因開始出現全身乏力，同時伴左上腹隱痛，當地醫院查血示：Na⁺：109 mmol/L、K⁺：3.44 mmol/L；予泮托拉唑注射液等對症治療後，效果不佳，遂轉入我院進一步明確診斷及治療。

入院後患者仍有左上腹疼痛，雙下肢乏力，偶有反酸，納差，睡眠及大小便正常，自患病一個月以來體重減輕3.5公斤。既往吸煙30餘年，50支/天；飲酒30餘年，每天250 g，否認「高血壓、糖尿病」等慢性疾病及家族遺傳病病史。

入院查體示神志清、精神差，慢性病容，面無浮腫及痤瘡，全身皮膚粘膜無黃染、紫紋及色素沉著，體毛稀疏，全身淺表淋巴結未捫及腫大。肺叩診呈清音，雙肺上下界無異常，雙肺呼吸音清，未聞及乾濕啰音。心界不大，心率約57次/分，律不齊，各瓣膜聽診區未聞及病理性雜音。腹軟，無壓痛，無明顯向心性肥胖，未捫及異常包塊。

輔助檢查示血常規、大小便常規、凝血全套、輸血全套、甲狀腺功能、自身免疫抗體譜未見明顯異常。其他檢查結果如下表所示。

RAAS激素：立位醛固酮148.02（70~300）pg/ml，卧位醛固酮146.96（30~160）pg/ml，血管緊張素Ⅱ125.5（50~120）pg/ml，血漿腎素活性測定：1.16（0.15~2.33）ng/ml/hr，血管緊張素Ⅰ（放免法，37℃）3.02 ng/ml，血管緊張素Ⅰ（放免法，4℃）1.86 ng/ml。尿白蛋白/肌酐比值0.12（0.10~0.20）；24小時血、尿同步電解質示：血清Na⁺：119.7（135~145）mmol/L、K⁺：2.74（3.5~5.5）mmol/L，尿Na⁺：142.3（137~257）mmol/24 h、K⁺：112.4（36~90）mmol/24 h。血、尿兒茶酚胺水平測值正常。

癌胚抗原：37.35（0~5.2）ng/ml，鐵蛋白1307（24~336）ng/ml，神經元特異性烯醇化酶：23.78（0~16.3）ng/ml，余腫瘤標誌物未見異常。

胃鏡示慢性非萎縮性胃炎，反流性食管炎，十二指腸多發息肉（病理檢查示十二指腸球部粘膜輕度慢性炎症炎性息肉形成）；腸鏡示直乙腸交界處息肉（病理檢查示直乙交界處管狀腺瘤，局灶腺上皮中度非典型增生）。全腹增強CT示肝內數個小囊腫、左側腎上腺分叉處結節、雙腎小囊腫、掃及右肺下葉結節影（圖1）。腹部超聲示肝囊腫；前列腺增大伴鈣化；雙腎動脈阻力指數增高。

圖1. 腹部增強CT檢查結果：左側腎上腺分叉處結節影，動脈期未見增強（箭頭）。

超聲心動圖示心臟大小未見明顯異常，左心室厚度正常值高限，左室收縮舒張功能正常。動態血壓檢查示平均血壓162/96 mmHg（24 h），其中白天平均169/102 mmHg，夜間平均159/93 mmHg；血壓負荷值：白天收縮壓（＞135 mmHg）90%，舒張壓（＞85 mmHg）85%；夜間收縮壓（＞135 mmHg）30%，舒張壓（＞70 mmHg）100%；清晨血壓157/96 mmHg。

治療上予以纈沙坦氨氯地平片控制血壓，氯化鉀、氯化鈉糾正電解質紊亂、腸外營養等對症治療。入院後1周再次複查電解質提示Na⁺：115 mmol/L、K⁺：2.74 mmol/L、CI^-：81.7 mmol/L、Ca²⁺：1.95 mmol/L。

為繼續排查繼發性高血壓，行皮質醇檢查示清晨8點110.3（6.0~80）pg/ml，下午4點72（3.0~40）pg/ml，凌晨24點為53.2（＜20）pg/ml； ACTH示清晨8點141.8（2.2~17.6）pg/ml，下午4點為50.29（1.1~8.8）pg/ml。地塞米松（0.5 mg，每6 h口服一次）抑制試驗患者皮質醇分泌未果。後行垂體MRI檢查示垂體未見明顯異常，垂體性腺軸激素檢查亦未見異常，故考慮患者可能存在異位ACTH綜合征可能。

再次複習患者腹部CT檢查提示CT曾掃及右肺下葉結節影，結合其腫瘤標誌物明顯升高，高度提示患者存在肺部腫瘤可能。遂安排行胸部增強CT檢查，結果示：右肺下可見結節影，大小約0.9 cm，縱膈淋巴廣泛腫大（圖2）；全身PET-CT檢查示右肺下葉後基底段可見小片狀磨玻璃影，FDG代謝異常活躍，考慮肺部惡性腫瘤（神經內分泌腫瘤可能性大）；右中間段支氣管周圍、縱膈內、右頸根部可見多個淋巴結腫大，FDG代謝異常活躍，系腫瘤淋巴結轉移所致；第9胸椎椎體FDG代謝異常活躍，考慮系腫瘤淋巴結轉移所致；雙側腎上腺區域未見FDG代謝異常，未見轉移徵象（圖3）。

圖2. 患者胸部增強CT檢查結果：圖A示縱隔淋巴結明顯腫大、融合（箭頭）；圖B示右下肺結節影，動脈期不均勻強化（箭頭）。

圖3. 患者全身PET-CT檢查結果：圖A示縱隔淋巴結明顯腫大、融合（箭頭）；圖B示縱隔、胸椎廣泛轉移，FDG代謝活躍，腎上腺區域未見轉移徵象。

CT引導下行肺部腫塊穿刺病檢及免疫組化提示「小細胞癌」，結合免疫組化染色，確診該患者為異位ACTH綜合征。該患者明確診斷時已出現腫瘤多處轉移，故未安排行腫瘤及增生的腎上腺切除術，且患者及家屬放棄放療、化療。患者明確診斷後回當地醫院繼續行降壓、糾正電解質紊亂及營養支持治療，並在出院後1月死亡。

病史特點

①老年男性，起病隱匿，病程短，病情重；②臨床以高血壓合併納差為主要表現；③腸外營養支持下，多次查血清電解質均提示患者存在低鉀血症、低鈉血症、低氯血症；④醛固酮及腎素活性檢查未見明顯異常，但CT提示左側腎上腺存在結節；⑤動態血壓提示患者存在高血壓且控制不理想，但超聲心動圖檢查未見明顯左心室肥厚等高血壓損害徵象，提示患者高血壓病程不長。以高血壓合併低鉀血症為切入點考慮鑒別診斷，則應注意排除原醛症、Liddle綜合征、失鹽性腎病、腎素瘤等。

鑒別診斷

根據患者病史特點及入院後實驗室檢查，對照高血壓合併低鉀血症的常見疾病種類，可初步作出以下排除性診斷：

①患者醛固酮水平、醛固酮/腎素活性比值正常，故可初步排除原發性醛固酮增多症診斷；

②患者無發作性血壓升高，無心悸、大汗等臨床癥狀，且血、尿兒茶酚胺水平測值正常，故嗜鉻細胞瘤可能性亦較小；

③患者腎功能正常，無醛固酮及腎素活性升高，故不考慮失鹽性腎病；

④Bartter綜合征是一種以低血鉀性鹼中毒，血腎素、醛固酮增高，但血壓正常、腎小球旁器增生和肥大為特徵的離子通道病，早期表現為多尿、煩渴、便秘、厭食和嘔吐，多見於5歲以下小兒，該患者有高血壓、腎素及醛固酮不高，故排除Bartter綜合征。

⑤腎小管酸中毒的患者多伴有低鉀血症+高氯血症+尿液酸化功能障礙，該患者血偏鹼（pH7.56）、尿酸化功能正常，與之不符，故排除；

⑥Liddle綜合征患者以高血壓、低鉀血症、高鈉血症及煩渴多尿為主要表現，該患者以血鈉水平下降為表現，且家族中無罹患Liddle綜合征者，故可排除。

⑦患者實驗室檢查提示腎素水平不高，故排除腎素瘤。

診療思路

典型庫欣綜合征的患者應表現為滿月臉、水牛背、向心性肥胖、皮下紫紋等特異性改變。本例患者無類似臨床經過，且以納差和體重減輕為突出特點。

為排除不典型庫欣綜合征所致繼發性高血壓可能，遂安排血清皮質醇及ACTH檢查，結果示皮質醇及ACTH水平升高，地塞米松抑制試驗顯示其皮質醇分泌未被抑制。後行垂體MRI檢查示垂體未見明顯異常，垂體性腺軸激素檢查亦未見異常，故考慮患者可能存在異位ACTH綜合征可能。

而胸部增強CT、全身PET-CT及腫瘤穿刺活檢為確診提供了直接依據。患者除低鉀血症外，尚存在明顯低鈉、低氯血症，但結合患者24h血尿同步電解質檢查，未見尿鈉排出增加，故同時合併有抗利尿激素分泌不當綜合征的可能較小。臨床推測其低鈉、低氯血症可能與納差及腫瘤消耗有關。

異位ACTH綜合征是庫欣綜合征的一種特殊類型，是由於垂體以外的腫瘤組織分泌過量ACTH，刺激腎上腺皮質增生，產生過量皮質類固醇引起的臨床綜合征，約佔庫欣綜合征總數的5％～10％。異位ACTH綜合征所致高血壓與庫欣綜合征相一致，即體內腎上腺皮質激素水平升高所致鈉、水瀦留。

本例患者臨床經過屬內科疾病終末期表現，內環境紊亂更為突出，但從「一元論」及臨床診療邏輯而言，其臨床表現符合異位ACTH綜合征，但未能完全排除合併有原發性高血壓可能。異位ACTH綜合征治療關鍵在於明確異位腫瘤來源，並針對原發灶進行治療。

疾病分型

國外文獻報道最多見病因為肺部或支氣管腫瘤，約佔50％。國內報道的異位ACTH綜合征則由小細胞肺癌、支氣管類癌等所致者較多。臨床上一般將異位ACTH綜合征分為兩種類型：

1型主要為小細胞肺癌患者，多見於男性。由於病程短、病情重、消耗嚴重，不出現向心性肥胖、紫紋等庫欣綜合征癥狀，而主要表現為高血壓、水腫，嚴重低血鉀伴肌無力，糖尿病伴煩渴、多飲、多尿、體重減輕。本例患者即屬於該分型，且其腫瘤所致消耗，加重了電解質紊亂，使得臨床狀況頭緒繁多，為早期確診帶來了一定困難。

2型異位ACTH綜合征主要見於肺、胰、腸類癌等，其特點為病程長，病情較輕，且類癌體積常較小。因而臨床上可表現為較典型的庫欣綜合征，需和垂體性庫欣病相鑒別。前者有明顯的低血鉀性鹼中毒，且類固醇性糖尿病常見，色素沉著較垂體性庫欣病多見。

目前，異位ACTH綜合征的腫瘤定位非常困難，使得臨床診斷和治療不能有效實施。對於異位ACTH綜合征的治療，關鍵是將腫瘤及轉移灶盡量徹底切除，必要時術後放療、化療，儘可能延長存活時間和改善生活質量。小細胞肺癌患者進展極快，未經治療者多在確診後4~17周內死亡。該患者明確診斷時已出現多處轉移，患者及家屬放棄腫瘤、增生腎上腺切除術及放療、化療，於出院後1月死亡。

小結

本例患者系1型異位ACTH綜合征，其病情進展迅速且消耗癥狀明顯，原發灶隱匿，故臨床誤診及漏診可能性大。腫瘤診治關鍵在於早期發現、早期治療，該病例提示我們在繼發性高血壓病因篩查中，應警惕合併腫瘤性病變可能，並及時進行影像學或內鏡檢查明確診斷。

專家簡介

孔令秋醫生

醫學碩士，成都中醫藥大學附屬醫院心內科主治醫生，畢業於四川大學華西醫學中心；主要研究領域為心律失常電生理檢查及射頻消融手術，以及住院患者床旁超聲檢查。承擔國家及省部級科研項目3項，在《Heart》、《中華醫學雜誌》、《中華心血管病雜誌》、《中華心律失常學雜誌》、《中華超聲影像學雜誌》等期刊發表文章20餘篇；主編/譯醫學專著2部。現為《BMJ Case Reports》《心血管外科雜誌》等審稿人、四川省醫師協會高血壓醫師分會青年委員、成都市中西醫結合學會腦心同治專業委員會委員等。