抗生素後效應對制定治療方案的指導意義

趙民生，曹秀虹（山東省濱州市中心醫院，濱州 251700）摘 要：抗生素後效應(post-antibiotic-effect)系指細菌與抗生素短暫接觸後在抗生素被清除的情況下細菌生長仍受抑制的現象。本文闡述了在臨床應用中高度重

視抗生素後效應的意義和方法。關鍵詞：抗生素後效應；抗生素；post-antibiotic-effect中圖分類號： 文獻標識碼： 文章編號：1672-979X(2006)

Post-antibiotic-effect and the Clinical Adminstration of Antibiotics ZHAO Min-sheng,CAO Xiu-hong

(Central Hospital of Binzhou,Binzhou 251700, Chian )abstract: post-antibiotic-effect is a very common phenomenon in clinical practice---after a brief contact with antibiotics,the growth of bacteria will be inhibited even when antibiotics have been eliminated.Efforts are made in this paper to demonstrate the significance of attaching great importance to post-antibiotic-effect in clinical adminstration;Several approaches are also presented in this paper.key words: post-antibiotic-effect,antibiotics 近年來對抗生素後效應（post-antibiotic-effect，PAE）的研究發現，許多抗生素的抗菌活性與藥物的高峰濃度密切相關，有明顯的劑量（濃度）依賴性，體內抗生素不必始終維持在有效血葯濃度之上。在PAE期中的細菌許多特徵發生了改變，使得在治療中可以延長給葯間隔，減少用藥劑量，從而減少不良反應的發生；並可降低用藥費用。1 β-內醯按胺類抗生素 多數β-內醯胺類抗生素對G+球菌有較明顯的PAE且呈濃度依賴性，對G+桿菌的PAE屬部分劑量依賴性，且藥物濃度降低時，使細菌形成絲狀體，其PAE很短或為負值，在高濃度時使細菌成為球狀體，產生明顯的PAE。如頭孢孟多、頭孢唑林、頭孢哌酮、萘夫西林及青黴素的濃度大於最低抗菌素（MIC）或最低殺菌濃度（MBC），接觸時間為1.1～3.8h時，對金葡菌的PAE分別是3.9、1.2～4.5、4.6、3.0、1.4h。對糞腸球菌，青黴素類和碳青黴烯類在4倍MIC以上時顯示較長的PAE，而頭孢菌素類很小。對銅綠假單胞菌，青黴素類和頭孢菌素類的PAE較短，最長僅達1h左右。而碳青黴烯類的PAE較長，且有明顯的濃度依賴性。β-內醯胺類抗生素為繁殖期快速殺菌劑，但其消除速度快，半衰期短，以往多採用連續給葯或一日多次給葯。因其只在細胞分裂期細胞壁形成的短時間內有效，殺菌療效取決於血葯濃度的高低，所以在短時間內有較高的血葯濃度對治療

有利。目前結合PAE，主張採用快速靜脈滴注給藥方案，將一次劑量的藥物溶於約100ml輸液中，於0.5～1h內滴完，即可在短時間內達較高血葯濃度提高療效，又可減少因藥物分解而產生的致敏物質。據報導採用青黴素1日1次給葯治療敏感金葡菌感染與1日2次給葯法的效果無顯著性差異（P>0.05），且不良反應明顯減輕，證實了β-內醯胺類抗生素1日1次給葯的優越性。但也要注意在選用此給藥方案時，不能忽視患者自身因素對治療結果的影響，首先致病菌要對選用的抗生素高度敏感，其次患者要具有高度的免疫功能，對β-內醯胺類抗生素具有正常的吸收、代謝、排泄，並具有良好的依從性，在此基礎上用1日1次給藥方案才是適宜的[1]。2 氨基糖苷類抗生素氨基糖苷類抗生素對G+及G-菌的PAE為1～6h，較高血濃度可引起體內較長的PAE。如慶大黴素的濃度大於MIC，接觸時間為1.1～3.8h，對金葡菌的PAE為3.4h；阿米卡星及妥布黴素的濃度大於MIC，接觸時間為0.7～1.8h時，對大腸桿菌的PAE分別為1.4、1.4～1.9h；阿米卡星、慶大黴素及妥布黴素的接觸時間大於1.2及2.3h時，對肺炎克雷伯桿菌的PAE分別為2.7、3.5～4.6及2.7～6.5h；奈替米星，阿米卡星對銅綠假單胞菌均有明顯的PAE，且呈明顯的濃度依賴性。氨基糖苷類抗生素為靜止期殺菌劑，以往多採用1日2次或1日3次的給藥方案。它的最佳殺菌活性取決高的初始濃度，切有明顯的濃度依賴性。由於治療具有首次接觸效應、PAE和濃度依賴性，且對大多數細菌的PAE較長，故目前提出1日1次給藥方案，且已在一些國家和地區作為常規給藥方法。有研究證實，氨基糖苷類1日1次給葯與1日多次給葯具有相同的療效，且谷濃度低於多次給葯的谷濃度，說明有一定的安全性。採用1日1次的給藥方案，可增強組織穿透力及感染組織中抗菌藥物的濃度、療效，同時由於谷濃度降低，能減少其耳，腎毒性等不良反應的發生率，抑制耐葯菌的產生[2，3]。3 大環內酯類抗生素有研究表明，當紅霉素的濃度大於MIC，接觸時間為1.5～3h時，對肺炎鏈球菌的PAE為5.4～5.6h；接觸時間為1.1～3.8h時，對金葡菌的PAE為6.8h；對鏈球菌接觸時間為2～3h時，PAE為4.6～6.1h。紅霉素、交沙黴素和羅紅霉素濃度為２MIC時，接觸時間為２h，對金葡菌的PAE分別為0.85～1.8，2.36～3.48和1.93～5.40h，而對糞鏈球菌的PAE則為1.0～5.8h。另有實驗表明，羅紅霉素、紅霉素濃度在（0.5～1）MIC，接觸時間1～6h時，對金球菌的PAE均為1.5～2.5h；而濃度增至5～10MIC時，PAE則延長至2.5～5.2h，PAE的長短與藥物濃度呈依賴關係。大環內酯類抗生素屬生長期抑菌劑，其最佳治療方案應在組織中維持藥物濃度高於MIC或MBC。在確定給葯間隔時，可根據血葯濃度超過MIC或MBC的時間加上PAE的持續時間來確定％[4]。最近也提出１日１次給藥方案。有人以每日藥量１次給葯與分2次給葯，兩種給藥方法對比治療各種感染，結果療效相同，且具有良好的胃腸系統耐受性。提示老年人或腎功能不良者可每日一次給葯。４ 聯合用藥臨床上對嚴重感染，混合感染及為防止細菌產生耐葯而常採用聯合使用抗菌藥物方案。結合PAE可重新評價聯合用藥的合理性。採用合理的聯合用藥方案時，PAE可比單獨使用時更長。例如慶大黴素與青黴素，阿米卡星與哌拉西林聯合用藥後的PAE均呈協同作用。對金葡菌、表皮葡萄球菌、綠膿假單胞菌及大腸矣希菌，哌拉西林聯用氧氟沙星PAE比單用均有不同程度的延長，對大腸矣希菌尤為明顯。對金葡菌和糞腸球菌，阿莫西林與慶大黴素或奈替米星聯合PAE多呈協同或相加效應。且與奈替米星聯合PAE（7～10h）比慶大黴素聯用PAE（4～7h）要長，在高濃度時聯合PAE更長。試驗表明，兩葯聯合應用時，PAE增長，抗菌作用增強，不僅為臨床應用提供了依拒也對制定治療方案具有實際指導意義。經研究提示，氨基糖苷類抗生素同以上藥物合用時，可適當延長各葯的給葯間隔時間。因其中氨基糖苷類抗生素潛在耳、腎毒性比較嚴重，故可採用1日1次或更長間隔的給藥方案，既能維持療效，又能減少氨基糖苷類在體內的蓄積，降低不良反應的發生。在氨基糖苷類藥物的選擇上，由於奈替米星比慶大黴素抗菌活性強，不良反應發生率低，同時與阿莫西林聯合PAE更長，故兩葯聯合為治療嚴重感染的優化組合。5 抗生素後效應對投藥間隔時間的影響各種抗菌藥物對革蘭氏陽性球菌都有程度不同的PAE，而只有氨基糖苷類與喹諾酮類對革蘭氏陰性球菌有較滿意的PAE。碳青黴烯類及第四代頭孢菌素對革蘭氏陰性桿菌有中等程度的PAE，而青黴素類及第一、二、三代頭孢菌類則幾乎沒有。抗菌藥物的投藥間隔時間取決於其半衰期、有無PAE及其時間長短以及殺菌作用是否有濃度依賴性。根據抗菌藥物的後兩個特性，近年來國外學者提倡將其分為濃度及時間依賴性兩大類，此觀點已逐漸為我國學者所接受，並開始實踐於臨床。原則上濃度依賴性抗菌素應將其１日藥量集中使用，適當延長投藥間隔時間以提高血葯峰濃度；而時間依賴性抗生素其殺菌效果主要取決於血葯濃度超過所針對細菌MIC的時間，與血葯峰濃度關係不大。故其投藥原則應縮短間隔時間，使24h內血葯濃度高於致病菌MIC至少60％％[5]。總之，對抗生素後效應的研究，為臨床抗生素藥物的合理使用提供了科學依據，對制定治療方案具有實際指導意義。對致病菌具有較長PAE的藥物，可根據血漿清除半衰期和PAE適當延長給葯間隔，進一步優化給藥方案。 參考文獻[1] 王明貴，張嬰元，朱德妹，等. 十一種抗菌葯對五種細菌的抗生素後效應[J].中國藥理學報，2001，22(9): 804-808[2] 崔潔，郭中固，李志光，等. 環丙沙星與慶大黴素聯用的抗生素後效應[J].中國醫院藥學雜誌，1998，19（11）:200[3] 方翼，王睿，裴斐，等.司帕沙星與洛美沙星的抗生素後效應[J].中國新葯雜誌，1999，9(8):608[4] 周穎,魯雲蘭.抗生素後效應的研究進展與臨床合理用藥[J].中國醫院用藥評價與分析,2005,5(5)：311-313

[5] 張沂，王洪武，王睿，等.阿米卡星的臨床葯動學與體內抗生素後效應[J].中國藥學雜誌，2000，35(5):321

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