卒中預防指南總結：以「ASA」為核心的藥物治療

對於一名神經內科醫師而言，每個人都會用到缺血性卒中的二級預防。最近幾年，缺血性卒中二級預防的相關指南層出不窮，本文根據首都醫科大學附屬北京天壇醫院王春雪教授的講座整理，對《中國缺血性卒中及短暫性腦缺血發作二級預防指南》進行總結，希望能為臨床實踐過程指明道路。

藥物治療：

以A-S-A為核心的治療策略

A

ntiplatelet

抗血小板治療

單葯抗血小板是二級預防中的常用治療方案，其中，阿司匹林為最經典的二級預防治療藥物，相關研究證據充分，可以有效降低血管事件發生率。臨床上可能會出現一種情況：患者規範服用阿司匹林，但是仍然出現了卒中，然而研究表明，增加阿司匹林劑量不能進一步減少心血管事件發生率，反而增加出血風險。因此，最適用於二級預防的劑量為75～150mg。

1994年，氯吡格雷的問世使阿司匹林的地位受到挑戰。當時的一項頭對頭CAPRIE研究表明，使用氯吡格雷75mg/d，與阿司匹林相比，降低缺血性卒中患者的心血管事件發生風險能力稍強。此外，研究的亞組分析對糖尿病患者的風險進行了討論，結果證實，氯吡格雷較阿司匹林胃腸道出血風險額外下降25%，胃部不適風險下降15%。由此可知，高危的患者更適合氯吡格雷二級預防。

中國2014年指南對非心源性卒中的抗栓進行了如下推薦：

?對於非心源性栓塞性缺血性卒中或TIA患者，建議給予口服抗血小板藥物而非抗凝藥物預防卒中複發及其他心血管事件的發生（I，A）。

?阿司匹林（50～325mg/d）或氯吡格雷（75mg/d）單葯治療均可以作為首選抗血小板藥物（I，A）。

?阿司匹林單葯抗血小板治療的最佳劑量為75～150mg/d。阿司匹林（25mg）+緩釋型雙嘧達莫（200mg）2次/d聯合應用（注意：這裡指阿司匹林與緩釋型雙嘧達莫的二合一劑型）或西洛他唑100mg 2次/d可作為阿司匹林和氯吡格雷的替代治療藥物（II，B）。

?抗血小板藥物應在患者危險因素、費用、耐受性和其他臨床特性的基礎上個體化選擇（I，C）。

中國2014年指南抗血小板治療的推薦中，關於抗血小板藥物在二級預防中的作用如下（以下均為I類推薦，A級證據）：

?對非心源性栓塞性缺血性卒中或TIA患者，建議基於口服抗血小板藥物而非抗凝藥物預防卒中複發及其他心血管事件的發生；

?發病24h內，具有卒中高複發風險（ABCD2評分≥4分）的急性非心源性TIA或輕型缺血性卒中患者（NIHSS評分≤3分），應儘早給予阿司匹林聯合氯吡格雷治療21d；

?但應嚴密觀察出血風險，此後可單用阿司匹林或氯吡格雷作為缺血性卒中長期二級預防一線用藥；

?非心源性栓塞性缺血性卒中或TIA患者，不推薦常規長期應用阿司匹林聯合氯吡格雷抗血小板治療。

雙重抗血小板治療可進一步提高療效，但要掌握好適應證，不能一味增加抗栓強度，尤其是對於機體內環境情況不佳的患者，盲目增加強度只會引起抗栓風險的上升。目前有證據的適合雙抗的患者包括：TIA/輕型卒中；癥狀性顱內動脈狹窄；發病機制是動脈源性的栓塞；主動脈弓病變。

① TIA/輕型卒中

CHANCE研究（氯吡格雷用於伴有急性非致殘性腦血管事件高危人群的療效研究）比較了3個月氯吡格雷聯合1個月阿司匹林與阿司匹林單用降低TIA或小卒中高危人群3個月內發生卒中風險的療效與安全性，結果顯示，雙抗組較單抗組卒中事件、相對風險、聯合血管事件均有減少，兩組顱內出血、其他系統出血、輕/中/重度/出血導致死亡均無顯著差異。

CHANCE研究的述評指出，上述患者應在21天使用雙抗、後續9周氯吡格雷單葯治療後，繼續按照指南推薦的二級預防策略進行抗血小板治療（阿司匹林/氯吡格雷/阿司匹林+雙嘧達莫）；雙抗的真正獲益是在TIA和小卒中急性期的前幾天，而非長期二級預防階段。

CHANCE研究的排除標準十分嚴格，因此在此強調：CHANCE研究的結果對低危TIA（ABCD2≤3）不適用；出血風險高的患者不適用。

② 癥狀性顱內動脈狹窄

SAMMPRIS研究比較了癥狀性顱內動脈狹窄患者顱內支架（Wingspan）與積極藥物治療聯合，和積極藥物治療之間的療效差異。研究納入了重度顱內動脈狹窄（70%～99%）導致非致殘性缺血性卒中/TIA的患者，藥物治療劑量為阿司匹林325mg/d與氯吡格雷75mg/d聯合治療90天，之後進行阿司匹林單葯治療，研究結果顯示，積極藥物治療組療效較支架植入組好。

③ 顱內外大動脈狹窄伴微栓子信號（MES）陽性

對於這一類患者而言，早期聯合治療獲益更顯著。CARESS和CLAIR研究均證實了這一點。兩項研究分別針對新近3個月內有TIA或卒中合併癥狀性頸動脈狹窄並經TCD證實存在MES的患者，以及發病7天內缺血性卒中/TIA並有供應相應腦區的顱內外大動脈狹窄MES陽性的患者，兩項研究均以急性期為研究對象。

結合這兩項研究結果，可以得知阿司匹林單葯治療的卒中複發多於氯吡格雷聯合阿司匹林。

中國2014年指南對於非心源性卒中抗栓治療有如下建議：

?發病在24h內，具有高卒中複發風險（ABCD評分≥4分）的急性非心源性TIA或輕型缺血性卒中（NIHSS評分≤3分），應儘早給予氯吡格雷聯合阿司匹林治療21d（I，A）。

?發病在30d內伴有癥狀性顱內動脈嚴重狹窄（狹窄率79%～99%）的缺血性卒中或TIA患者，儘早給予氯吡格雷聯合阿司匹林治療90d（II，B）。此後阿司匹林或氯吡格雷單葯均可作為長期二級預防一線用藥（I，A）。

?伴有主動脈弓動脈粥樣硬化板塊證據的缺血性腦卒中或TIA患者，推薦抗血小板及他汀類藥物治療（II，B）。口服抗凝藥物與阿司匹林聯合氯吡格雷治療效果的比較尚無肯定結論。

④ 主動脈弓病變

ARCH研究探討了主動脈弓並發卒中的臨床風險，入組標準為近期（6個月內）發生非致殘性腦梗死或短暫性腦缺血發作（TIA）及周圍栓塞性事件合併主動脈弓斑塊者（≥4mm），且無其他栓子來源證據，分為華法林組（INR：2-3）和雙抗組（氯吡格雷聯合阿司匹林，各75mg/d），結果顯示，聯合血管事件兩組之間無差異，而在血管性死亡方面，華法林組有升高的趨勢。

該研究的結果表明，雙抗治療與華法林治療在預防聯合性血管事件的療效方面沒有顯著性差異，但是華法林組的血管性死亡率更高，同時華法林組需要嚴格監測INR。因此，針對此類患者，考慮短期應用雙抗治療，可能會有更好的效果。

出血風險

有適應症患者雙抗效果雖好，但出血風險令人擔憂。消化道出血容易控制，但顱內出血可怕。因此，應當對患者的消化道出血進行評估。多項因素可導致抗血小板治療患者消化道損傷及出血風險的增高，包括高齡、既往消化道潰瘍/出血史、聯合應用NSAIDs或類固醇激素、Hp感染、聯合抗栓葯治療，以及吸煙、基線貧血、既往心衰或糖尿病、低體重、衰弱等其他因素。

S

tatins

他汀治療

相對於抗凝、剝脫、支架等治療，他汀是一種相對安全的治療手段，因此掌握其適應證十分有幫助，有時對於棘手的患者，與其增加抗栓強度，他汀治療可能會更有幫助。他汀的出現使腦血管病的治療又增加了一種手段。

阿托伐他汀是目前神經內科用藥證據最多的一種他汀類藥物。對於非心源性卒中/TIA患者，阿托伐他汀是唯一被證實降低卒中及其他動脈粥樣硬化性心臟病（ASCVD）風險的他汀。在眾多缺血性腦血管病中，阿托伐他汀對大血管病變的獲益最多。

降脂治療需要注意兩道「防線」，第一防線是LDL-C至少要降至100mg/dl以下，第二防線則是降至70mg/dl更為理想。

中國2014年指南脂代謝異常部分推薦：

?對於非心源性缺血性卒中或TIA患者，無論是否伴有其他動脈粥樣硬化證據，推薦高強度他汀長期治療以減少卒中和心血管事件（I，B）；

?有證據表明，當LDL-C下降≥50%或LDL≤70mg/dl（1.8mmol/L）時，二級預防更為有效（II，B）。

?對於LDL-C≤100mg/dl（2.6mmol/L）的非心源性缺血性卒中/TIA患者推薦強化他汀治療以降低卒中和心血管事件風險（I，B）；

?對於LDL-C<100mg>

?由顱內大動脈粥樣硬化性狹窄（狹窄率70%～99%）導致的缺血性卒中或TIA患者，推薦高強度他汀長期治療以減少卒中和心血管事件，推薦目標值為LDL-C≤70mg/dl（1.8mmol/L）（I，B）。

?顱外大動脈狹窄導致的卒中或TIA患者，推薦高強度他汀長期治療以減少卒中和心血管事件（I，B）。

年齡問題：美國指南中提及，高強度的他汀應該用於小於75歲的臨床ASCVD患者的一線治療藥物，除非存在禁忌症。不過在臨床上，最好不要對年齡進行嚴格界定，在此提出75歲這一標準供參考。

膽固醇控制標準問題：現有觀點認為，沒有證據表明LDL<40mg>

顱內出血患者的他汀使用問題：近期一項針對顱內出血患者的研究結論顯示，顱內出血患者住院期間使用他汀可以減少近期死亡，改善預後；此外，他汀類藥物停葯患者的出院回家或住院康復率較住院前及住院期間一直用藥的患者低，這一結果提示，不要突然停止使用他汀。

此外，這一研究還給出了幾點啟示：急性腦出血後他汀類藥物治療至少在短期內較安全，且可改善預後；某些病變，如澱粉樣血管病，仍然可能造成他汀類藥物使用風險增加，應避免使用；建議初次時間後，發生非澱粉樣病變性顱內出血患者至少進行他汀類藥物治療30天。

A

ntihypertensive

抗高血壓治療

降壓達標對於靶器官獲益意義重大。關於降壓治療，臨床上有兩個問題較為棘手，其一是何時開始降壓，其二是大動脈狹窄的患者降壓達標是否會造成低灌注。

① 何時開始降壓？

中國急性缺血性卒中降壓試驗（CATIS）研究了急性缺血性卒中患者立即降壓對1年後死亡率和主要殘疾的影響。入選患者在隨機分配後第一個24h內，降壓目標為收縮壓降低10%～25%，7天內降壓目標為低於140/90mmHg，並在患者剩餘住院期間維持該血壓控制水平；所選藥物包括靜脈ACEI、鈣離子拮抗劑和利尿劑，住院期間停用所有常規降壓藥物。

研究結果顯示，降壓治療並不降低14天或出院時的死亡和嚴重殘疾風險，即使收縮壓降低，降壓治療組的1年累積死亡率和終點事件發生率不優於對照組，降壓治療並不降低3個月時的死亡和嚴重殘疾風險。

由此可知，在急性缺血性卒中患者中，住院期間使用抗高血壓藥物雖然可以降低患者血壓，但並不能降低短期和1年內死亡及嚴重殘疾、卒中複發、血管時間複合終點的發生風險。此外，研究亞組分析顯示，24～48小時降壓組預後相對好，而24小時之內降壓並無獲益，但也並未增加風險。因此，應當視情況選擇降壓的時間點，降壓開始時間稍晚也不必產生過多顧慮。

中國2014年指南高血壓部分推薦：

?既往未接受降壓治療的缺血性卒中或TIA患者，發病數天後如果收縮壓≥140mmHg或舒張壓≥90mmHg，應啟動降壓治療（I，A）；對於血壓<140>

?既往有高血壓病史且長期降壓藥物治療的缺血性卒中或TIA患者，如果沒有絕對禁忌，發病後數天應重新啟動降壓治療（I，A）。

② 大動脈狹窄患者降壓是否會造成低灌注？

前文所述的CATIS研究排除了血管狹窄患者，而華法林-阿司匹林癥狀性顱內疾病（WASID）研究證實，顱內動脈粥樣硬化患者應維持收縮壓低於140mmHg。而對於具有血管狹窄的患者，降壓不是禁忌，但是需要因人而異，耐心降壓。

中國2014年指南高血壓部分推薦：

?由於顱內大動脈粥樣硬化性狹窄（狹窄率70%～99%）導致的卒中或TIA患者，推薦收縮壓降至140mmHg以下，舒張壓降至90mmHg以下（II，B）。

?由於低血流動力學原因導致的卒中或TIA患者，應權衡降壓速度與幅度對患者耐受性及血液動力學影響（IV，D）。

?降壓藥物種類和劑量的選擇以及降壓目標值應個體化，應全面考慮藥物、卒中特點和患者三方面因素（II，B）。

推薦閱讀：