不寧腿綜合征的治療：一張表教你選葯

不寧腿綜合征（RLS）是一種影響休息與睡眠的慢性神經疾病。患者的癥狀輕重不一，當癥狀的嚴重程度到達一定水平時，治療是不可或缺的，而在經過一段時間的治療後，還可能會出現癥狀惡化現象。面對這種棘手的疾病，應當選擇怎樣的管理方式呢？

非藥物管理與鐵劑的應用

目前，RLS的管理手段只有對症治療，治癒或疾病修飾的治療藥物仍在等待之中。首先，非藥物管理應當提供給所有患者。

一些藥物可以加重RLS的癥狀，因此應當對患者的用藥史進行審查，需要注意的藥物包括抗組胺葯，尤其是常用作安眠藥的鎮靜抗組胺葯，如苯海拉明；以及多巴胺受體阻斷劑和5-羥色胺能抗抑鬱葯，這可能會加重睡眠周期性肢體運動（PLMS）。

另外，缺鐵也可以加重RLS的癥狀，所有新診斷的RLS患者都應該接受鐵狀態的檢查，在接受穩定的治療時出現癥狀惡化的患者也應檢查鐵水平。雖然反應通常是漸進式的，不過對鐵水平的優化可能有助於緩解RLS的癥狀，並且不需要進一步的干預。

由於在臨床實踐中，我們並沒有可以測定腦部鐵水平的手段，因此通常要以來血清鐵濃度的測定。鐵蛋白是急性期反應物，在某些特定的情況下也可能出現升高，此外，鐵水平還與年齡有關。

如果血清鐵蛋白≤75 mg/L或轉鐵蛋白飽和度低於20%，建議口服補鐵。不能耐受口服補鐵的患者可考慮靜脈輸液，可以使用高劑量的羧基麥芽糖鐵或低分子右旋糖酐鐵。除非有全身性鐵缺乏症，否則口服鐵的吸收情況可能並不是很好；另外，目前沒有強有力的證據支持在RLS中使用蔗糖鐵。

藥物管理要點

下表列出了在RLS治療中常用的藥物。需要注意，並非所有表中列出的藥物都獲得了藥物管理機構的批准。

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對於RLS的輕症患者，癥狀為間歇性發作時，不需要藥物治療。口服多巴胺受體激動劑或鈣通道α2δ配體需要1～3個小時才能生效，因此不適用於間歇性RLS。RLS的日常治療只有在癥狀嚴重影響生活質量的情況下才能開始。對於病情嚴重程度為中等的患者，可以考慮間歇治療。

以往多巴胺能藥物是慢性持續性RLS的一線治療藥物，然而，多巴胺能藥物相關的癥狀惡化現象，使得人們開始探索新的治療選擇。2014年的一項具有里程碑意義的臨床試驗比較了300mg普瑞巴林（鈣通道α2δ配體）和普拉克索治療RLS的療效。研究顯示，普瑞巴林比普拉克索0.25 mg（而非0.5 mg）更有效，並且沒有增加長期併發症。然而，普瑞巴林相關不良事件引起的撤葯率更高。

其他可用的鈣通道α2δ配體包括加巴噴丁和加巴噴丁酯，是這一類藥物中僅有的正式獲得RLS適應證批准的藥物。加巴噴丁作用時間較短，不同患者的吸收情況也有所不同，但價格便宜，因此經常使用。根據癥狀發作的情況和持續時間，患者可能需要增加劑量。

加巴噴丁酯是加巴噴丁的前體緩釋劑，解決了加巴噴丁的葯代動力學問題。目前，美國食品和藥物監督管理局（FDA）批准加巴噴丁酯600mg，約在18:00前服用，用於治療RLS。最常見的不良反應是鎮靜、頭暈、體重增加和水腫。

考慮到多巴胺能藥物導致癥狀惡化的高風險，在長期治療時，鈣通道α2δ配體優於多巴胺受體激動劑。2016年，美國指南推薦使用鈣通道α2δ配體作為RLS的一線治療。多巴胺受體激動劑仍然可以作為一線治療，但需要密切隨訪以及時發現癥狀惡化的早期徵兆。另外，服用多巴胺受體激動劑的RLS患者中，有6%～17%會出現衝動控制障礙，也是這類藥物的一個問題。

嚴重RLS患者的治療

阿片類藥物通常用於中度至重度RLS，但一些患者可以從低效阿片類藥物中獲得改善，包括可待因、氫可酮或曲馬多。對於嚴重RLS患者，阿片類藥物可以作為單葯治療或聯合用藥的選擇。

有隨機對照試驗證實了羥考酮/納洛酮緩釋劑的獲益，因此在許多歐洲國家被推薦作為二線治療。對於多巴胺受體激動劑或鈣通道α2δ配體治療失敗的患者，美沙酮是一種選擇。研究表明，美沙酮在治療1年後仍然沒有出現癥狀惡化或其他主要問題，不過，目前阿片類藥物的使用大環境可能不允許RLS患者長期使用這類藥物。

如果單葯治療失敗，聯合治療可能是有效的，可以嘗試多巴胺受體激動劑聯合鈣通道α2δ配體或阿片類藥物。另外，RLS患者有時會使用苯二氮?類藥物，但目前沒有證據支持此類藥物在RLS治療中的有效性。苯二氮?類藥物可能會對RLS的失眠問題有所幫助。

臨床管理中的易錯點

由於高劑量的多巴胺受體激動劑與癥狀惡化風險增加有關，因此保持劑量儘可能低是很重要的，RLS的藥物推薦劑量與用於帕金森病的劑量相比要低得多（參見上文表格）。對於不熟悉RLS治療的醫師來說，這可能是一個常見的錯誤點。早發性RLS可能需要多次小劑量的藥物治療。一旦確定了給葯的次數，應當調整至能夠控制癥狀的最低劑量。

另一個錯誤點是用藥的時間問題。由於藥物的葯代動力學特點，通常需要在用藥之後過一段時間才會生效。例如，速釋的多巴胺受體激動劑可能需要1～3小時才能產生治療作用，因此，在21:00出現癥狀的患者應該在19:00之前服藥。未在合適的時間給葯造成癥狀控制不理想，可能會被誤解為藥物治療無效。

要點總結

? 對於所有新診斷的RLS患者，以及穩定用藥但出現癥狀惡化的患者，應檢查血清鐵蛋白或轉鐵蛋白飽和度，必要時補充鐵劑。

?多巴胺受體激動劑和鈣通道α2δ配體是RLS的一線治療，相比之下加巴噴丁衍生物是更為理想的選擇。

?多巴胺受體激動劑引起的癥狀惡化是治療中的一大挑戰，雖然此類藥物仍然可以用作一線治療，但劑量必須保持在RLS推薦劑量範圍內。

醫脈通編譯自：Wijemanne S, Ondo W. Restless Legs Syndrome: clinical features, diagnosis and a practical approach to management. Pract Neurol 2017.