[指南全文] 實體瘤腦轉移瘤診療指南｜EANO 2017版｜何華鈺馬文斌譯

06-18

神外前沿編者按

目前，腦轉移瘤的外科治療越來越受到醫患重視，據北京協和醫院神經外科副主任馬文斌教授此前披露的數據，腦轉移瘤發病率是原發神經腫瘤的3－10倍。以美國為例，其每年腦轉移發病率是7-14/10萬，遠遠高於原發腦腫瘤發病率。而且，有高達5-10%對腦轉移瘤患者，找不到原發病灶。（詳見：協和醫院馬文斌:腦轉移瘤發病率是原發腦腫瘤3-10倍神經外科如何有效治療｜2017領星腫瘤峰會）

雖然部分腦轉移患者可以從手術中獲益，但目前國內神經外科界對腦轉移瘤的外科治療並沒有引起應有的重視。北京協和醫院馬文斌教授團隊編譯了EANO最新版的《實體瘤腦轉移瘤診療指南》，希望能夠起到借鑒和參考的作用。

《實體瘤腦轉移瘤診療指南（EANO版）》

作者：中國醫學科學院北京協和醫學院北京協和醫院神經外科何華鈺馬文斌

審稿人:馬文斌教授電子郵箱：mawb2001@hotmail.com 郵編:100730

譯稿原文 :Riccardo Soffietti,Ufuk Abacioglu,Brigitta baumert et al.treatment of brain metastases from solid tumors:guidelines from the European Association of Neuro-Oncology(EANO)(J).Neuro-Oncology.2017;2(19):162-174. Doi:10.1093/neuonc/now241.

以下是文章全文：

摘要：

由於腦轉移瘤的診斷和治療手段不斷增加並且愈加複雜多樣化,使得腦轉移瘤患者的規範化治療成為一個需要迫切解決的問題。2014年歐洲神經腫瘤委員會(EANO)發起了一項多學科工作,旨在制定實體瘤腦轉移瘤循證醫學指南。

本文給出了這些指南,是對證據和建議的共識審查,涉及到應用神經影像學和神經病理學的診斷、分期、預後因素及不同治療方法的選擇。具體來說,我們提供了以下治療方法:手術、立體定向放療/立體定向分級放療、全腦放療、化學治療和靶向治療(特別是針對非小細胞肺癌、黑素瘤、乳腺癌和腎癌),以及支持治療。

實體腫瘤腦轉移是一種嚴重的神經系統併發症,並且是癌症患者高發病率與死亡率的重要原因。腦轉移瘤是最常見的顱內腫瘤,新診斷的腦轉移瘤的發病率是新診斷的原發性惡性腦腫瘤的發病率的 3-10 倍[1]。

腦轉移瘤的發病率隨著時間的推移而逐漸增加,這也是由於越來越多地使用神經影像學檢查和積極改善全身疾病的治療所導致的。大多數腦轉移瘤患者的預期壽命是有限的,因為腦轉移灶的出現往往被視為腫瘤轉移終末期的標誌,但腦轉移瘤病灶較局限的患者使用強化治療後可能獲得更好的結果。

掌握 Karnofsky 表現狀態 (KPS 評分)、年齡、顱外腫瘤活性、腦轉移瘤病灶數量、原發腫瘤類型/分子亞型等最具價值的預後因素相關信息,才是預測患者預後的關鍵。在這方面,一些預後指數已被研究出來,用以區分不同預後患者的亞組[2,3]。

本指南旨在為臨床醫生提供以證據為基礎的建議和專家意見共識,幫助其更好的治療成人實體瘤腦轉移瘤。檢索文獻證據的搜索策略和選擇標準可以在表一中找到,治療推薦可以在表2-6 中找到。

診斷方法

通過對神經影像、分期、神經病理診斷的最終診斷做了綜述,但沒有分級。

這部分內容可以在輔助材料中找到。

新診斷腦轉移瘤的治療

手術

三項III期臨床試驗比較了單純 WBRT 和 WBRT 後再行手術切除的療效比較[4-6]。

前兩項實驗儘管報道了接受聯合治療患者的有生存獲益(聯合治療組中位生存期為 10 月,而對照組為 4-6 月),但說服力不強。Patchell 的研究中,接受手術治療的病人腦轉移瘤複發率更低(聯合治療組為 20%,對照組為 52%),功能獨立時間更長。第三項實驗納入了更多患有活動性全身疾病的患者(約為 80%, 前兩項實驗為 30%-40%),並且患者的 KPS 評分較低。實驗結果顯示,WBRT 之後再行手術治療沒有明顯的生存獲益[6]。然而,有相當一部分被納入僅接受 WBRT 組的病人實際上也接受了手術治療,這可能縮小了兩組患者的生存期差距。由於缺乏患者治療前的 MRI 資料,因此不能完全排除包含多發性腦轉移的患者。總體而言,這項研究設計和執行存在欠缺,使得可獲取的信息量減少。綜上所述,在 WBRT 基礎上,手術切除治療患者的所達到的生存獲益I類證據有限,這可能是被全身疾病得到有效控制和良好表現狀態的患者亞組所限制。

手術切除病灶讓大多數患者的顱內高壓癥狀得到立即緩解,同時降低局灶性

神經功能缺失和減少癲癇發作,以及快速減少糖皮質激素類藥物的應用劑量。使用如術前功能 MRI、術中神經導航系統和皮質圖等圖像引導系統,可以使全部切除腦轉移灶後的發病率降到更低(IV級)[7]。據報道,多達 20%患者術後早期MRI 可檢測到腫瘤殘餘病灶,這與術後局部複發風險增加有很大關係(IIIb 級) [8]。

近期有綜述分析了手術技術對僅有單發腦轉移灶的患者術後併發症的發生率、功能預後及局部複發風險的影響(IIIb)[9]。軟腦膜轉移是其併發症之一,

尤其是對於顱後窩轉移瘤的患者,「完整」切除比「零碎」切除後腫瘤局部複發率低很多(5%-6%vs13.8%)(IIIb 級)[10]。

對有 2-3 個腦轉移灶的患者,若其功能狀態良好且全身疾病控制得當,手術完全切除的效果與單發轉移灶的治療效果相當(IIIb)[11]。

SRS

立體定向放射治療(SRS)是使用堅定的固定裝置和圖像引導的組合在一個部分中給出的高精度局部照射。多個靜態或移動光束的收聚實現了從目標到周圍正常結構的陡峭劑量下降,允許對腫瘤進行高劑量輻射,而對周圍正常腦組織的損害小、風險低。

由於大體球形和清晰的病理邊緣,SRS 最適用於小的腦轉移瘤病灶。劑量與腫瘤大小成反比[12]。放射治療腫瘤組(RTOG)9005 研究[13]已經描述了 SRS 的最大耐受劑量,其入組患者包括先前已經照射的原發性腦腫瘤和腦轉移病灶的混合者。建議劑量分別為:病灶直徑≤20mm 的為 24 Gy,21-30mm 的為 18 Gy,和 31-40mm 的為 15 Gy。針對體積大的腫瘤或接近關鍵性神經結構區的腫瘤使用高倍單次輻射劑量具有顯著毒性風險,而嘗試採用低分級方案可以達到腫瘤的有效局部控制,且相關毒性副作用在可接受範圍內。然而,仍然缺乏比較立體定向分級放射治療(SFRT)與單劑量 SRS 的隨機對照研究。

單劑量 SRS 治療新診斷且轉移瘤病灶數量有限(1-3)的腦轉移瘤患者,治療 1 年時 80%-90%的患者達到了腫瘤局部控制(定義為腫瘤體積縮小或抑制腫瘤生長):癥狀改善和中位生存期為 6-12 月(IIIa 級)[14]。患有單一病灶、顱外疾病控制好、KPS 評分 70%以上的患者獲得較長的存活期[15,16]。如黑素瘤和腎細胞癌等放射抵抗性腫瘤的轉移瘤與放射敏感性腫瘤的轉移瘤一樣,對 SRS 也有反應[17]。年齡較大的患者(≥80 歲)和年輕患者的對 SRS 的反應一樣[18]。以γ- 刀或線性加速器(Linac)為基礎的手術後 SRS 治療結果相似。

一項隨機對照III期臨床研究(RTOG 9508),入組對象為有 1-3 個腦轉移灶的患者,通過遞歸劃分分析預後分級進行分層,評價在 WBRT[19]基礎上增加 SRS 的價值。研究結果顯示在治療 6 個月後,聯合治療組表現出更好的腫瘤局部控制效果和表現狀態(I類)。然而,生存優勢僅表現在單病灶的轉移瘤患者上(6.5 月 vs 4.9 月)。一篇對 RTOG9508 試驗的二次分析發現,按分級預後評估(GPA) 分類將患者進行分層後,在 WBRT 基礎上聯合 SRS 可以使預後良好(GPA 3.5-4.0)的患者取得顯著的生存獲益,不管他們是否有 1-2 個腦轉移病灶,還是有 3 個[20]。相反,這種益處並不擴展到 GPA 分值較低且有 2-3 轉移轉移灶的患者。

在過去的 5-10 年中,SRS 已經被越來越多地用於腦轉移瘤病灶較多的患者中, 這主要得益於技術的改進,使得在保持精確度和準確度的同時可以提高遞送 SRS 的速度。一項前瞻性、多中心的日本研究調查了 1194 例患者,這些患者按腦轉移病灶個數被分為三組:1, 2-4 和 5-10 個腦轉移灶。對所有患者均單獨使用 SRS, 結果發現在有 2-4 和 5-10 個腦轉移灶的兩組患者的 OS 相同(10.8 月),且治療相關毒性率接近一致(IIIa 級) [16]。轉移灶的累積體積被視為一個重要的預後因素,而不是轉移灶的數量[16]。

10%-40%的患者報道有放射外科手術治療後的早期、早期延遲和晚期並發症,但嚴重併發症很少見[21],這可能與有限隨訪時間有關。推測因水腫導致的急性反應可在治療後 2 周內發生,包括頭痛、呼吸困難、嘔吐,嚴重的神經功能缺失和癲癇。這些反應通常與類固醇藥物治療反應相反。

據報道 1%~17%的患者出現晚期併發症(數月到數年),如出血和放射性壞死。在 SRS 後出現的治療相關變化,如對比度增強、壞死、水腫和 MRI 質量效應等,難以與腫瘤進展區分: 在這方面,儘管難以診斷,但 2-氟-2-脫氧葡萄糖或氨基酸 PET、MRI 灌注成像和 MR 波譜成像可能提供少許有價值的信息[22]。

放射性壞死通常用糖皮質激素類藥物治療。高壓氧或抗血管內皮細胞生長因子貝伐單抗可以使血管通透性穩定或正常化,用於對糖皮質激素類無反應的患者 [23]。部分患者仍需手術切除。據報道,SRS 後的放射副反應的風險隨著病灶大小的增加而增加,1 年累積發生率為 13%-14%[24]。發現這些副反應出現及改善時間範圍較廣。目前還沒有關於用質子放射外科手術治療腦轉移的文獻報道[25]。

手術 vs SRS

由於不是隨機的,並且可能受到選擇偏倚的影響,大多數比較手術和 SRS 治療效果的研究結果均類似(IIIb 類)[26-28]。

SRS 被認為是較少侵入性的治療手段,可以在門診中進行,並且比手術更具成本效益。對於病灶較大的患者,可能需要長期給予類固醇藥物。

手術或 SRS 後的 WBRT

儘管有研究表明 WBRT 可以摧毀經過手術全切治療或 SRS 後在原始腫瘤部位或顱內遠處部位殘存的腫瘤病灶,但對於是否手術全切治療或 SRS 後輔助性使用 WBRT 一直很有爭議[29,30]。

已經有三項大型 III 期臨床試驗[31-33]和 Meta 分析[34]表明,對於具有有限數量的腦轉移病灶患者,在完成手術或 SRS 手術後,如果遺漏 WBRT,會導致大腦局部病灶和病灶控制明顯變差,但不影響患者功能獨立和總生存期(I 級)。

美國[31]和日本[32]的試驗包括患有穩定和進行性全身疾病的患者,而歐洲試驗[33]僅限於具有穩定的全身疾病的患者,即那些可以通過改善顱內控制最大限度地取得生存獲益的患者。

近期,一項比較 SRS 單獨用與 SRS 聯合 WBRT 的 3 項隨機試驗的個人患者數據 Meta 分析[35]結果表明,對於具有 1?4 個病灶的腦轉移患者,單獨使用 SRS 可以使得年齡<50 歲的患者在不降低的情況下獲得存活優勢;相反,在年齡>50 歲的患者中,聯合 WBRT 降低了新的腦轉移的風險,但不影響生存。

一項日本試驗的二次分析時,通過 GPA 評分將患者回顧性分層,結果發現,具有較高 GPA 評分(2.5-4.0)的非小細胞肺癌(NSCLC)亞組患者,相比單獨接受 SRS, 接受 SRS 聯合 WBRT 可以取得更好的生存獲益(中位生存期 16.7 月 vs 10.7 月) [36]。這些是探索性假設,需要進一步研究。

對於腦轉移灶>3cm 或有活動性全身疾病的患者,手術後行輔助性 WBRT,可以有效降低患者顱腦病灶局部和遠處複發風險(IIIb 級)[37]。

輔助性 WBRT 對認知功能和生活質量的影響已經在很少的研究中進行了分析。 Aoyama 等人[38]研究比較接受 SRS 單獨治療與 SRS 聯合 WBRT 治療的患者的神經認知功能。無論患者最初接受哪種治療,接受輔助性 WBRT 後 2-3 個月,超過 50% 的患者微型心理狀態檢查評分得到顯著改善,隨後長期倖存者(高達 36 月)的神經認知功能惡化。Chang 等人[39]在一項小的隨機試驗中發現,與接受 SRS 單獨治療的患者相比,接受 SRS 聯合 WBRT 治療的患者在治療 4 個月後有著較高的學習和記憶功能下降的風險。

一項隨機III期臨床試驗(Alliance 試驗)研究比較有 1-3 個顱內轉移灶的患者接受 SRS 單獨治療與接受 SRS 聯合 WBRT 後主要神經認知功能變化,該試驗主要終點定義為 3 個月內任何 6 次認知測試中的基線下降[40]。與單獨使用 SRS 相比,患者接受 SRS 聯合 WBRT 後神經認知功能顯著下降(88%vs 61.9%)(I 類),立即召回能力(31%vs 8%)更多惡化,延遲回憶(51%vs 20%)和語言流暢(19%vs 2%)。

歐洲癌症研究與治療組織(EORTC)的一項的生活質量分析 (22952-26001 試驗)顯示:1 年以上的隨訪在全球衛生相關生活質量方面沒有顯著差異,但接受輔助性 WBRT 治療的患者的身體功能和認知功能評分暫時性降低,且更容易疲勞(I類)[41]。

基於這些試驗結果,美國輻射腫瘤學會(ASTRO)已經在「選擇智慧」運動中不建議為有限數目的腦轉移瘤患者常規在 SRS 基礎上聯合輔助性 WBRT。

手術切除術後需要輔助性 WBRT 的問題仍不太明確,有隨機試驗報道僅單獨手術治療後腦轉移瘤局部複發的風險增加,儘管仍然不清楚採用拯救性局部治療的主動監視是否與以 WBRT 形式的早期額外治療一樣有效。

術後輔助 SRS 或立體定向分級放療(SFRT)

手術後輔助 SRS 是減少手術後腦轉移瘤局部複發的一種方法,同時避免 WBRT 的認知後遺症。一些回顧性臨床研究[42-44]和一項前瞻性II期臨床試驗[45]表明 1 年局部控制率約 80%(70%-90%)和中位生存期為 10-17 月(IIIa 級),這表明術後輔助 SRS 與 WBRT 一樣可以有效達到腫瘤局部控制。另一種方法是使用 SFRT, 假定其與較大病灶的出現放射性壞死的低風險相關[44-46]。

目前,手術後輔助 SRS 的風險和收益之間的平衡是未知的,仍有未解決的問題,如最佳劑量和分級對生存、生活質量和認知功能的影響。相關隨機試驗正在進行中。

與 EORTC 研究報告的手術或放射外科手術後行 WBRT 引起的放射性壞風險 (2.6%)相比,手術輔助 SRS 的放射性壞死風險似乎比較高(9%-17.5%),並可能隨時間增加(1 年為 7%,年為 16%)[47-48]。

目前缺乏 SRS 後臨床上同時出現放射性壞死和急性併發症發生的信息,如癲癇發作,頭痛和出血。輔助性 SRS 後的風險之一是控制慢性水腫的類固醇依賴性, 迄今為止,沒有關於術後輔助 SRS 後類固醇類藥物使用的頻率和持續時間的相關分析研究。

8%~13%的患者[49,50]出現 SRS 治療瘤灶切除後殘餘腔與腦膜炎複發風險相關,特別是乳腺癌腦轉移瘤(1 年 24%vs 9%):接受 WBRT 是否會降低腦膜炎復發風險仍未可知。

總之,目前尚無高水平證據支持腦轉移手術後輔助性 SRS 或 SFRT[51]。

WBRT

總體而言,在過去的不同研究中報道多達 60%的患者表現出 WBRT 治療反應, 然而神經系統改善可能部分歸因於類固醇。WBRT 後的腫瘤體積減少與更好的神經認知功能和延長的生存期有關[52]。多發性腦轉移患者單獨接受 WBRT 後的中位生存期為 3~6 月,1 年存活率為 10%-15%。

一篇研究了 39 項試驗的 Meta 分析發現,與標準分級相比,改良的 WBRT 劑量分級方案在 OS、神經功能或癥狀控制方面沒有優勢(30 Gy1 分割 10 次, 20 Gy 分割 5 次)(I級 )[53]。近期的一項關於 NSCLC 腦轉移患者(沒有接受外科手術或放射外科手術治療)的非劣性III期臨床試驗表明,在 WBRT 和支持治療(I 級)[54]之間沒有顯示 OS 和生活質量的差異。

迄今為止,放射增敏劑並沒有提供比常規放射治療更明顯的額外益處。

患者接受 WBRT 後發生輕度至嚴重程度的認知功能障礙,正在開發新的方法 (如神經保護藥物,新的放射治療技術等),以盡量減少 WBRT 的潛在副作用。

在一項隨機雙盲、安慰劑對照的III期試驗(RTOG 0614)中,在接受 WBRT 期間和之後使用美金剛(一種神經保護性化合物),隨著時間的推移會表現出更好的認知功能,特別是延遲認知衰退的時間,並且降低記憶、執行功能和處理速度下降的風險(IIa 類)[55]。海馬避免 WBRT 使用強度適形放射治療降低對海馬的輻射劑量[56],並且其與低劑量區腫瘤複發的風險增加無關[57]。一項單臂II期臨床試驗(RTOG 0933)表明,海馬避免可能與 WBRT 誘導的記憶缺陷和生活質量有關(IIb 類)[58],但這些發現需要在目前正在進行的隨機試驗中去確認。

複發腦轉移瘤的治療

對於那些腦轉移病灶局部複發且位置相對易切除、基本狀態較好、顱外疾病較穩定、顱外病灶相對穩定、複發時間相對較長(> 6 月)得患者,建議腦轉移瘤複發時再行手術治療,這樣可以改善患者的神經功能狀態及延長患者生存期 (IIIb 級)[7]。

WBRT 後的拯救性 SRS 已被廣泛使用(IIIb 級)[59-61]。一項大型回顧性系列研究中[61],拯救性 SRS 的靶區內腦衰竭和遠處腦衰竭的中位時間分別為 14 月和 11.7 月,CNS 死亡的中位時間為 9.31 月。

對於複發的腦轉移瘤患者,已經在有限數量的患者中二次使用 SRS,並且長期放射性壞死的風險應該與潛在但未經證實的臨床益處相平衡[62]。針對新的腦轉移瘤患者,SRS 的初步療程後,再接受多個 SRS 療程治療並且繼續推遲 WBRT,可以獲得高有效率的局部控制、低毒性風險、有利的整體持續時間及較長的神經系統無進展生存期(PFS)[63]。

最近,一項大型回顧性研究報告顯示,在接受多次 SRS 治療的患者中,SRS 的第二個過程中需重新計算的總體積與患者的生存期相關,而不是腦轉移累計次數和 GPA 評分(IIIb 級)[64]。

化療和靶向治療

整體考慮

實體瘤腦轉移瘤化療研究的證據水平為IIIa-b 級[65],反應率反映了原發腫瘤的敏感性。小細胞肺癌的反應率相對較高(30%–80%),乳腺癌的反應率次之 (30%–50%),非小細胞肺癌的反應率較低(10%–30%),黑色素瘤的反應率最低 (10%–15%)。腦轉移病灶的反應性並不總是與顱外的原發灶一致,大多數化療敏感性腫瘤對化療的反應性可與觀察到的對放射治療的敏感性一致。

相對單獨使用放射治療,聯合放化療可以提高腫瘤的反應率,但並不能改善患者的生存。

由於近期關於靶向治療和免疫治療的文獻報道越來越多,因此對於靶向治療和免疫治療證據的評論和分級僅限制在側重於腦轉移瘤的臨床試驗(主要是II期試驗)。

總體而言,不同分子亞型的腦轉移對靶向藥物的反應率似乎高於細胞毒藥物化療後觀察到的反應率。然而,迄今為止所研究的大多數靶向藥物都是小分子, 如第一代酪氨酸激酶抑製劑(TKIs),由於是活性外排轉運蛋白的底物,因此只有有限的血腦屏障(BBB)的滲透能力。

改變治療計劃或管理規則可以提高效率, 如 EGFR 受體抑製劑厄洛替尼脈衝劑量給葯。發現有兩個因素限制了可使用靶向藥物對腦轉移治療效果:一是原發腫瘤和腦轉移瘤之間缺乏不可預測的分子一致性,二是快速出現的二次耐葯,其可以在全身發生,但不一定出現在中樞神經系統中。為了克服所有這些限制,幾種第二代和第三代小分子抑製劑正在研究中。

最後,儘管有許多關於免疫治療和靶向治療聯合 SRS 治療腦轉移瘤的文獻報道,但關於這方面研究的文獻報道仍然很缺乏[66,67]。在這方面,已經提出 SRS 和免疫治療後逐漸增加的放射性壞死風險[68]。

NSCLC 腦轉移瘤

鉑類藥物(如順鉑,卡鉑)的單獨使用或與其他藥物(如依託泊苷,長春瑞濱,培美曲塞)的聯合使用,是治療瀰漫性 NSCLC 最常用的血液療法,並已用於腦轉移的治療,可以前期使用或放療後複發時使用[65]。腦轉移瘤對其反應率與預期的全身反應相似,在化療初期患者中表現較高。

靶向藥物在有著敏感性 EGFR 和間變性淋巴瘤激酶(ALK)突變的患者中已顯示活性。具有 EGFR 突變的 NSCLC 患者的腦轉移 EGFR 絡氨酸激酶抑製劑(如吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼)的治療反應率達到 60%-80%,完全反應率高達 40%。患者的中位 OS 約為 15-20 月,顱腦轉移瘤 PFS 約為 6.6-11.7 月,均明顯長於 EGFR 野生型患者[69]。

基於顱內轉移瘤對 EGFR 絡氨酸激酶抑製劑(TKIs)的高反應率,對於 EGFR 突變激活性的患者和無癥狀腦轉移患者,可以單獨使用 TKI 作為初始治療,而不是 WBRT[70-72]。然而這種治療方案可能與隨後顱內複發的較高風險有關。儘管不太可能避免以後對 WBRT 的需要,但早期使用 TKIs 治療腦轉移瘤可以避免 WBRT 的不良副作用。另一種可供選擇的策略是使用顱內放射治療(SRS 或 WBRT)聯合 TKIs,儘管這有一策略仍有爭議且待驗證,但與單獨使用 TKIs 或單獨放療或聯合放化療相比,可以改善 PFS 和 OS(IIIa 類和IIIb 級)[73,74]。一項來自中國的 II 期臨床研究表明 WBRT 聯合厄洛替尼可以延長患者的 PFS 和 OS(IIb 級)[75],患者對其毒副作用可耐受。相反,對於不富含 EGFR 突變的 NSCLC 腦轉移患者,有 II期(IIa 和IIb 級)[76,77]和III期(I級)[78]臨床試驗希冀證明厄洛替尼聯合 SRS 或 WBRT 治療比單獨放療更優越,結果卻失敗了,因此不推薦聯合治療方案。然而,有一項關於 WBRT 聯合埃克替尼(另一種 EGFR 抑製劑)的中國II期試驗表明: 與歷史對照組相比,該聯合治療方案可以改善患者生存期[79]。

NSCLC 患者的其他藥物改變是 ALK 基因的重排,其在腦轉移和原發灶之間似乎是恆定一致的[80]。具有 ALK 活化易位的 NSCLC 患者對用 ALK 抑製劑克唑替尼的治療比較敏感[81]。一項臨床回顧性分析試驗(PROFILE)表明:克唑替尼在治療 ALK 重排的 NSCLC 患者(其 ALK 抑製劑幼稚且有腦轉移)時,3 個月的治療可以使得 55%的患者顱內病灶得到控制。在放射治療初始和預照射患者中觀察到,克立替尼可以到達 18%-33%的反應率(RECIST 標準,一種實體瘤反應評估標準) (IIIb 級)。反應一般都比較短暫,大多數患者仍需要隨後的 WBRT。是否應在克唑替尼有效反應期或腫瘤進展後立即使用 WBRT,目前仍無明晰結論。最近,一項多中心回顧性研究表明,ALK 重排 NSCLC 腦轉移患者接受放療(SRS 和/或 WBRT) 和 ALK 抑製劑(克唑替尼,色瑞替尼,艾樂替尼),可以延長患者的 OS(約 49.5 月)(IIIb 級)[82]。

一項臨床II期臨床研究表明,貝伐珠單抗聯合紫杉醇和卡鉑的治療無癥狀的 NSCLC 腦轉移瘤患者表現出些許療效,且安全性可接受(IIb 級)[83]。

最近,一項II期臨床試驗的早期分析顯示:程序性細胞死亡蛋白 1 抑製劑派姆單抗治療未經治療或放射早期的 NSCLC 腦轉移瘤患者[84],具有一定的療效,試驗仍在進行中。

乳腺癌腦轉移瘤

對於治療乳腺癌腦轉移患者,單獨或聯合使用卡培他濱,環磷醯胺,5-氟尿嘧啶,甲氨蝶呤,長春新鹼,順鉑和依託泊苷得化療方案具有很好的療效[65]。

一項II期臨床研究中發現,基於曲妥珠單抗的全身化療和 WBRT 在治療 Her-2 ( )的乳腺癌患者時,雙重 EGFR 和 Her-2 絡氨酸激酶抑製劑拉帕替尼表現出適度的活性(IIb 級)[85]。在 6%的患者中觀察到 CNS 對拉帕替尼的客觀反應,21% 的患者的 CNS 病變體積減少≥20%。另一項II期單臂研究(LANDSCAPE)已經顯示,拉帕替尼聯合卡培他濱在放射治療初始的 Her-2 陽性乳腺癌腦轉移患者中的產生持久的反應,其比例高達 65%(IIb 級)[86]。一項II期臨床試驗發現,來那替尼(HER2 TKI)治療已接受 WBRT 或 SRS 治療的 Her-2 陽性乳腺癌腦轉移患者時,其反應率為 8%,OS 為 8.7 月(IIb 級)[87]。

由於缺乏前瞻性試驗,目前還不清楚曲妥珠單抗是否可以滲透通過已明確有腦轉移灶的 BBB,很好的發揮其藥物活性[88]。幾例病例報告和小樣本病例研究表明,曲妥珠單抗 emtansine(抗體-藥物結合物,T-DM1)可能對 Her-2 陽性乳腺癌腦轉移患者有治療效果(IV級)[89,90]。關於不同抗 Her-2 藥物的組合,僅有少數數據可用,而關於內分泌治療,目前還沒有可靠數據。

黑色素瘤腦轉移瘤

福莫司汀(反應率為 5%-25%)和替莫唑胺(反應率為 6%-10%)作為單一用藥或與 WBRT 聯合使用,是有效治療黑色素瘤腦轉移的活性劑[65,91]。伊匹單抗是針對細胞毒性 T 淋巴細胞相關蛋白 4 的人單克隆抗體,其可增強抗腫瘤的免疫反應。儘管伊匹單抗不能穿過 BBB,但其可以激活免疫系統和促進淋巴細胞遷移到腦中,使得腦實質也具有抗腫瘤作用[92]。在一項關於伊匹單抗治療轉移性黑色素瘤的II期臨床研究中,募集的 15 名患者中有 12 人為腫瘤腦轉移 [93]。其中 2 例患者獲得部分緩解(PR),3 例患者疾病穩定(SD)。達到 PR 的患者和 1 例達到 SD 的患者的 OS 均超過 4 年。

在一項法國擴展接入計劃(EAP)中的回顧性研究發現,38 例黑色素瘤腦轉移患者,有 3 例達到 PR 和 5 例達到 SD, 1 年生存率為 10.5%[94]。一項開放單臂II期臨床試驗包含 2 個隊列:51 名無症狀腦轉移瘤患者(隊列 A)和 21 名接受糖皮質激素治療的有癥狀腦轉移患者(隊列 B)(IIb 級)[95]。經過 12 周治療後,A 隊列中 26 例患者疾病達到有效控制(包括完全緩解[CR] 、 PR 和 SD),B 隊列中有 10 例達到有效控制,A、B 隊列患者的中位 OS 分別為 7.0 月和 3.7 月。兩隊列患者的顱內和顱外的疾病反應率無明顯差異,神經系統毒性反應主要為 1-2 級。

一項單臂II期臨床試驗[96]研究 NIBIT-M1(主要是寡聚體酶)治療 86 例接受過伊匹單抗和福莫司汀治療的黑色素瘤患者,其中 20 例患者入組時為無癥狀表現。試驗結果顯示其中 10 例患者獲得疾病控制,中位 PFS 和 OS 分別為 4.5 月和 13.4 月。在針對 3 期和 4 期黑素瘤和無癥狀性腦轉移患者的 EAP 研究中,伊匹單抗的控制率為 27%,其中 4 例獲得 CR 和 13 例獲得 PR,中位 PFS 和 OS 分別為 2.8 月和 4.3 月,大約 1/5 的患者在伊匹單抗治療 1 年後仍存活[97]。化療[96]或放療[98]可以誘導腫瘤抗原的釋放,從而增加伊匹單抗的抗腫瘤活性。

在治療黑色素瘤患者過程中發現一種遠端效應,即一處病變的放射治療引起非照射區病變的縮小[99]。與伊匹單抗聯合使用的放射治療的順序和時間尚未得到充分闡述[100,101]。總而言之,伊匹單抗的免疫治療作用對黑色素瘤腦轉移患者明顯有效具有活性,並且其在顱內和顱外病灶中的作用似乎接近。而對於有癥狀的黑色素瘤腦轉移患者,其效果較小,可能與皮質類固醇的治療有關或者預後本來就較差。已經建議[84,102]使用程序性細胞死亡蛋白 1 抑製劑(如派姆單抗和納武單抗) 治療黑色素瘤腦轉移患者。v-raf 鼠肉瘤病毒基因同系物 B1(BRAF)的突變發生在約 50%的黑素瘤中,導致絲裂原活化蛋白激酶途徑的組成型激活,並且 BRAF突變狀態通常在顱外腫瘤和腦轉移之間是一致的[103]。BRAF 抑製劑維羅非尼已經表現出了對於 BRAF 突變型黑素瘤的腦轉移瘤的治療活性[104]。一項包含 24 例 BRAF 突變型進展期黑色素瘤和癥狀性腦轉移瘤患者的開放性初步研究(IIIa 級)[105], 入組的所有患者都服用皮質類固醇進行癥狀控制,並且接受手術或放療後病情進展。19 例有測量顱內病灶大小的患者中,3 例獲得 PR,13 例獲得 SD。顱腦腫瘤中位反應持續時間為 4.4 月,患者中位 OS 為 5.3 月。在一項有 22 例無癥狀性黑色素瘤腦轉移患者回顧性分析研究(IIIb 級)中[106],106 例患者達到 50%的反應率,無論他們是否曾接受大腦的局部治療,2/3 的患者有臨床獲益。有患者可觀反應的中位疾病進展時間和 OS 分別為 23 周和 46 周,無患者客觀反應的中位疾病進展時間和 OS 分別為 12 周和 21 周。

這兩項研究都適用於其他 BRAF 抑製劑,如達拉菲尼。一項包括 10 例無癥狀、未經治療的黑色素瘤的腦轉移患者I期臨床研究顯示,9 例患者的顱內腫瘤病灶體積減少,4 例達到 CR(IIIb 級),平均 PFS 為 4.2 月[107]。

一項多中心、開放的 II 期臨床研究(BREAK-MB 試驗),共納入了具有的 V600E 或 V600K 突變的黑素瘤患者 172 例,其中無癥狀、未經治療的黑色素瘤腦轉移患者分為隊列 A,而疾病進展的患者分為隊列 B,兩隊列均用達拉菲尼治療(IIb 級)[108]。具有 V600E 突變的兩個隊列中 80%以上的患者獲得顱內疾病控制(CR PR SD),兩組中位 PFS 均超過 16 周,OS 超過 31 周。BRAF 抑製劑和 SRS 的聯合使用可以提高患者的存活率[109,110],但可能增加治療相關毒副作用。 BRAF 抑製劑和 MEK (促分裂原/細胞外信號調節激酶)抑製劑(如)的聯合應用及納武單抗和伊匹單抗的聯合應用在轉移性黑素瘤中表現出明顯優勢[111],但迄今為止還沒有關於腦轉移治療的相關數據。

腎細胞癌腦轉移瘤

一些回顧性系列研究已經描述了腎細胞癌腦轉移瘤對舒尼替尼的反應,入組的主要是病灶較小、無癥狀的患者[112,113]。在一項在開放性的 EAP 研究中,舒尼替尼的反應率為 12%,PFS 和 OS 分別為 5.6 月和 9.2 月(IIIb 級)[112]。在另一項關於靶向治療療效的回顧性研究中,入組的 65 例患者中 41 例使用舒尼替尼, 該試驗患者中位 OS 為 12.2 個月(IV級)[114]。相反,一個小樣本的II期臨床研究中,接受舒尼替尼治療的 16 例未經治療黑色素瘤腦轉移患者,僅有 5 例獲得SD[115]。針對黑色素瘤腦轉移患者,建議靶向治療與 SRS 之間的協同治療[116]。

結論

我們的指南僅反應寫作時的知識狀態。歐洲神經腫瘤學協會網站將提供這些指南的未來更新內容。