非阿片鎮痛葯：癌痛治療生力軍

　　北京軍區總醫院 劉端祺

近年來，臨床醫生對阿片類藥物的使用比較重視，經驗日漸豐富，但對非阿片類藥物，重視不夠，缺乏經驗，有時使止痛治療走了彎路。須知，在癌症疼痛的治療中「沒有阿片類藥物是萬萬不行的，只用阿片類藥物又是遠遠不夠的」。非甾體類抗炎葯（NSAID）是WHO癌痛三階梯藥物鎮痛指南推薦的第一階梯藥物，也是另外兩個階梯的重要輔助用藥，應在癌症止痛中得到充分利用。NSAID類藥物是癌症止痛中不應被忽略的角色，但其對重要臟器的毒性作用也不應忽視。NSAID止痛 抑制COX-2是關鍵 雖然NSAID類藥物種類繁多，化學結構不同，但它們都具有近似的藥理作用，即通過抑制前列腺素合成過程中的限速酶（環氧合酶）使花生四烯酸不能轉變為前列腺素而發揮解熱、鎮痛、抗炎作用（見圖）。 目前，已發現三種環氧合酶（ COX-1，COX-2和COX-3），對作用和機制已經了解得比較清楚的是前兩種酶。COX-1為結構酶，存在於正常組織中，維持胃腸、腎臟、血小板等組織器官的生理功能；該酶受抑制則產生消化道潰瘍、穿孔、出血、腎損傷等副作用。COX-2為誘導酶，只有在受炎症因子刺激時才在炎症組織中表達產生，參與炎症反應。COX-3可能與對乙醯氨基酚的作用機理有關。 研究認為，NSAID所引起的胃腸反應與抑制COX-1有關，而其抗炎止痛作用則通過抑制COX-2實現；並認為以往的NSAID因無選擇地對兩種COX都抑制，故在臨床上療效和不良反應並存。理想的NSAID應選擇性抑制COX-2，而不影響COX-1。隨著研究的深入逐漸發現，COX-1和COX-2的分布有重疊現象，對兩者的認識不應過於簡單、絕對。NSAID分類 按照對不同種COX的抑制作用，NSAID可分為4類藥物： 1. COX-1傾向性抑製劑：主要作用於COX-1，阿司匹林屬此類藥物； 2. 非選擇性COX抑製劑：該類藥物對COX-1和COX-2的抑制作用無選擇性，吲哚美辛、布洛芬、萘普生均屬此類藥物； 3. 選擇性COX-2抑製劑：在有效治療劑量時，對COX-2的抑制作用明顯大於COX-1。萘丁美酮、美洛昔康和依託度酸屬此類藥物； 4. 特異性COX-2抑製劑：即使在最大治療劑量時也不會對COX-1產生抑制作用。塞來昔布和羅非昔布屬此類藥物。 需要指出的是，大家熟悉的阿司匹林，近些年在癌症止痛中已逐漸被「邊緣化」。這是由於WHO鎮痛指南頒佈於1986年，而環氧化（COX）同工酶理論的確立以及選擇性NSAID類藥物的開發、研製、上市均在1986年之後。目前認為，阿司匹林鎮痛劑量下對COX的作用為非選擇性，其胃腸道副作用及出血風險堪虞，一般多是低劑量和弱阿片類藥物構成複合劑型，很少單獨、大劑量用於慢性疼痛和姑息止痛治療。NSAID不良反應多見於重要臟器 胃腸道的不良反應最常見也是最重要的，包括消化不良、消化道潰瘍、出血等。值得注意的是，約一半出現消化道潰瘍的患者沒有前驅癥狀。NSAID對胃腸道黏膜直接損傷；也可因通過抑制COX，使胃腸道黏膜PG產生減少，使胃腸黏膜失去保護作用。 NSAID 最常見的肝臟毒性反應是轉氨酶升高，也可出現於淤膽性肝損傷或混合性肝損傷，罕見致命性肝功能衰竭。轉氨酶輕度增高無需停葯，除非合併肝損傷的其他臨床表現，如血清白蛋白水平下降或凝血時間延長等。 腎臟毒性也應警惕，NSAID抑制前列腺素合成，使腎灌注和腎小球濾過率下降，致使體液和電解質紊亂，輕則出現輕微的水鈉瀦留、高血鉀，重則出現可逆的急性腎臟功能不全、間質性腎炎及腎壞死等。 NSAID的心血管系統副作用可能源於服藥後體內兩種COX同工酶作用的不協調。COX-1表達於血小板，促進血小板產生血栓素A2（TXA2），具有促血小板聚集、血管收縮和血管增生的作用；而在內皮細胞由COX-2催化產生的前列環素（PGI2）則可抑制血小板聚集，促使血管舒張，並可防止血管平滑肌細胞增生；正常情況下，TXA2和PGI2處於平穩狀態。一般認為，非選擇性NSAID（如阿司匹林、布洛芬和萘普生等）可通過抑制血小板聚集降低心肌梗死的發病危險；而選擇性COX-2抑製劑可有效抑制COX-2，卻不抑制COX-1，導致PGI2產生受阻而不影響TXA2形成，增強血小板聚集和血管收縮作用，從而可致血液高凝狀態、血壓升高，加速動脈硬化，在動脈粥樣斑塊脫落時易發生血管栓塞事件。姑息止痛治療時 NSAID使用原則 1. 輕度非炎性疼痛時，首選對乙醯氨基酚止痛，療效不佳或合併炎性疼痛時再考慮使用NSAID治療，任何NSAID均不宜長期、大量服用，以避免毒性反應。 2. 不推薦同時使用兩種NSAID，因為療效不增加，而副作用增加；如果連續使用兩種NSAID都無效，應換用其他鎮痛方法；如果一種NSAID治療有效但出現非重度毒性反應，考慮換用NSAID。 3. 無胃腸道潰瘍或出血的危險因素時，可用非選擇性COX抑製劑，酌情考慮是否同時給予質子泵抑製劑。 4. 需NSAID治療的老年人應首選選擇性COX-2抑製劑，但使用前應評估心血管事件的風險；如同時合併心血管疾患，最好用對乙醯氨基酚或弱阿片類藥物替代。 5. 合併NSAID使用禁忌證的患者可選擇對乙醯氨基酚止痛或直接選擇阿片類鎮痛葯。 6. 用NSAID時，注意與其他藥物的相互作用，如β受體阻滯劑可降低NSAID藥效；應用抗凝劑時，避免同時服用阿司匹林；與洋地黃合用時，應注意洋地黃中毒。 7. 服用NSAID時要定期監測血壓、尿素氮、肌酐、血常規和大便潛血。 8. 確需長期服藥者，應避免使用非選擇性NSAID。● 熱點透視 近來，在歐美國家對乙醯氨基酚因成為急性肝功能衰竭的首要原因而備受關注。對乙醯氨基酚是不少非處方鎮痛葯的重要成分，也是癌痛「第一階梯」鎮痛葯中的首選葯，同時被視為與「第二、三階梯」阿片類藥物聯合鎮痛最常用的輔助用藥。近些年，對乙醯氨基酚的「包容性」，即其與其他止痛藥，特別是與阿片類止痛藥的協同作用得到了普遍重視。北京軍區總醫院的劉端祺教授指出，隨著用藥人數的增加，對乙醯氨基酚毒性反應的報告也明顯增加，在應用時尤其應注意藥物性肝損害的問題。關注對乙醯氨基酚肝毒性 研究發現，肝細胞線粒體功能障礙、氧化應激和細胞因子等，在對乙醯氨基酚肝損害的發生髮展過程中發揮了重要作用。美國一項研究報告結果顯示，在一組106例正常健康人中，每天服用4 g對乙醯氨基酚，連續2周後出現肝功能損害者的比例竟達40%。數據表明，美國肝功能衰竭的患者中約有50%與對乙醯氨基酚中毒有關。 在我國，肝炎病毒感染者在人群中所佔的比例甚高，尤其應當注意患者在應用止痛藥時的「保肝」問題。癌症患者的肝功能損害比較常見，主要與以下因素相關： 1. 癌症患者常因化療、放療而造成藥物性或放射性的肝損傷。 2. 肝臟血流豐富，是不少腫瘤（如結直腸癌、胃癌、肺癌、乳腺癌等）轉移灶的寄居地，常存在影像學提示的肝轉移灶，或雖無影像學證據但高度懷疑存在隱形癌細胞微小轉移灶。 3. 對肝癌患者，50%~80%在癌變前即有慢性肝炎或肝硬化病史，多數患者長期肝功能不正常。 4. 有肝臟手術切除史的患者，可能因功能正常肝細胞數量明顯減少而導致肝功能儲備力下降。 5. 另有部分患者，肝臟本身並沒有器質性改變，但是由於心、腎、膽管、血管等器官的某些原因造成肝血流量的下降或肝血流淤滯，進而間接造成肝功能損傷。 國外一般限制對乙醯氨基酚的用量不宜超過4 g/d，連續用藥不得超過2周。國內文獻主張，國人對乙醯氨基酚的用量應低於上述劑量，以2 g/d為宜，且連續使用應不超過2周。對已發現有肝臟功能損害或懷疑肝臟儲備功能較差的癌症患者，一般不主張使用對乙醯氨基酚，此時的鎮痛藥物可考慮非甾體類固醇藥物或阿片類藥物。 對乙醯氨基酚對肝細胞的損害是一個緩慢的過程，在服藥初期不易顯現，常在4~8周後才表現為肝功能異常，其臨床表現也較為隱匿。若在出現較典型的肝細胞中毒癥狀時再停止使用，往往已造成重度肝損傷。對癌症患者而言，這種損害可能是致命的。有些復方阿片類鎮痛葯的主要輔助藥物即為對乙醯氨基酚，但有的臨床醫生忽略了這一點，疏於對肝功能的監測，甚至在癌症患者的藥物性肝炎癥狀已很明顯時，醫生還沒覺察到是含對乙醯氨基酚的鎮痛葯在作祟，仍在繼續「鎮痛」，導致病情加重，喪失最佳的治療時機。
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