【專題筆談 】用藥代動力學和藥效學理論指導嚴重耐葯菌感染時抗菌藥物的合理應用

文章來源：中華結核和呼吸雜誌, 2015,38(01): 4-7

作者：施毅 蘇欣

隨著抗菌藥物在臨床的廣泛應用，細菌耐葯變得日益嚴重，尤其是多重耐葯（multi–drug resistance, MDR）菌已經成為重症感染患者治療失敗的重要原因，尤其是近年來廣泛耐葯（extensive drug resistance, XDR）菌和全耐葯（pan–drug resistance, PDR）菌的分離率不斷增加，如耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）、廣泛耐葯非發酵菌（銅綠假單胞菌和鮑曼不動桿菌）、產超廣譜β–內醯胺酶（ESBL）腸桿菌科細菌（肺炎克雷伯菌和大腸埃希菌）及產碳青黴烯酶腸桿菌科細菌[CRE，其中主要是產碳青黴烯酶肺炎克雷伯菌（KPC）]，使臨床治療更為困難，其中不充分的抗菌藥物暴露是耐葯菌產生的重要原因。因此，如何充分應用藥代動力學（pharmacokinetics, PK）和藥效學（pharmacodynamics, PD）理論指導XDR和PDR菌感染時抗菌藥物的合理應用至關重要，包括發揮最大的抗菌作用、儘可能減少耐葯菌的產生和避免藥物毒性。除了選擇正確的抗菌藥物之外，實施恰當的劑量策略（劑量和實施方法）將會極大地影響臨床療效。現將嚴重耐葯菌感染時應用PK/PD原理指導非常規抗菌藥物治療方法的進展介紹如下，以期為臨床耐葯菌的治療提供參考^[1]。

一、抗菌藥物PK/PD的基本概念

PK是指藥物在體內吸收、分布和排泄的過程，PD是指作用部位藥物濃度與療效的關係。以往常將抗感染藥物的PK和PD分開研究，對抗感染藥物活性的評價根據藥效學指標如MIC來比較，或根據PK指標如血葯濃度來設計給藥方案，但這不能反映感染局部藥物濃度的動態變化與殺菌作用的關係。而將PK和PD結合起來研究抗感染藥物的選擇、最佳給藥劑量和給藥方法，才能制定最佳治療方案，達到清除病原菌、提高治療成功率、減少不良反應、減少細菌耐葯的目的，這對耐葯菌感染的治療尤為重要。

1．時間依賴性抗感染藥物：

大多數β–內醯胺類、林可黴素類、利奈唑胺、大環內酯類的多數品種屬於此類。主要評價指標為T>MIC，即抗菌作用主要與藥物在體內濃度高於MIC的時間有關，當血葯濃度高於致病菌MIC的4～5倍以上時，其殺菌速率達到飽和狀態，繼續增加血葯濃度，其殺菌效力不再增加，但殺菌活性與藥物濃度超過細菌MIC的持續時間有關。對於時間依賴性抗菌藥物，應以提高T>MIC來增加臨床療效。一般來說，青黴素、頭孢菌素及碳青黴烯類需要的目標T>MIC分別為40%、50%及30%。

2．濃度依賴性抗感染藥物：

氨基糖苷類、氟喹諾酮類、兩性黴素B、甲硝唑和棘白菌素類抗真菌葯等屬於此類。濃度依賴性抗菌藥物對致病菌的殺菌效力取決於峰濃度，而與作用時間關係不密切，即血葯峰濃度越高，清除致病菌的作用越迅速、越強，因此，提高此類抗菌藥物療效的策略主要是提高血葯峰濃度。評估此類藥物的PK/PD參數主要為最大血葯濃度/MIC（Cmax/MIC）比值或24 h時間–濃度曲線下面積/MIC（AUC₂₄/MIC）。一般氟喹諾酮類藥物取得治療效果的AUC₂₄/MIC應該在125 mg·L^–1·h^–1以上；氨基糖苷類取得治療效果的Cmax/MIC比值應該在8～10，甚至12以上。當然，對於治療窗較窄的藥物需注意不能使藥物濃度超過最低毒性劑量。

3．時間依賴性且有抗菌藥物後效應（PAE）的藥物：

阿奇黴素、四環素類、糖肽類和唑類抗真菌葯等屬於此類。該類藥物雖然為時間依賴性，但由於PAE較長，可以抑制給葯間隙的細菌恢復生長。因此，給葯間隔可以適當延長，同時也可通過增加給藥劑量來增加療效。AUC/MIC是評價療效的主要PK/PD指標。

二、負荷劑量

在治療耐葯菌感染時，為儘快達到或超過耐葯菌的高MIC，許多抗菌藥物應採用負荷劑量來及時達到抑制耐葯菌所需的血葯濃度，從而發揮最佳療效。但我國醫生在臨床應用過程中通常忽視給予負荷劑量，這是影響臨床療效的重要原因之一。

1．治療MRSA感染：

替考拉寧是有效治療藥物之一，但由於該葯的血清蛋白結合率高，需要給予負荷劑量。成人劑量：負荷劑量400 mg（或6 mg/kg），靜脈用藥，1次/12 h，連用3個劑量；維持劑量400 mg（或6 mg/kg），靜脈用藥，1次/d。無論腎功能如何，首先都應該給予負荷劑量，維持劑量再根據腎功能的狀況進行調整。

近年的文獻報道，萬古黴素在治療重症MRSA感染時也需要給予負荷劑量。預測萬古黴素療效的重要參數是AUC/MIC≥400 mg·L^–1·h^–1，當萬古黴素MIC≤1 mg/L時，為達到這一參數，萬古黴素谷濃度需要維持在15～20 mg/L。因此，目前推薦腎功能正常成人患者萬古黴素的常規劑量為每次15～20 mg/kg，1次/8～12 h，每日總量不超過2 g，腎功能減退者需調整劑量。如果治療MRSA感染的重症患者（如膿毒症、腦膜炎、肺炎或心內膜炎），當萬古黴素的MIC>1 mg/L（或MIC＝2 mg/L）時，要使AUC/MIC≥400 mg·L^–1·h^–1甚至800 mg·L^–1·h^–1，需給予萬古黴素25～30 mg/kg的負荷劑量，並使谷濃度維持在20～25 mg/L，才能有效地控制感染，但有可能增加藥物相關的毒性作用，需要仔細監測腎功能。當萬古黴素MIC>2 mg/L時應改用其他有效藥物如利奈唑胺，此時即使加大萬古黴素劑量也不能提高療效，反而增加毒性。

也有作者提出，萬古黴素可以採用15 mg/kg的負荷劑量，然後按照35～40 mg/kg的維持劑量持續靜脈滴注，但是否可以增加臨床療效，尚需要進一步證實。

2．治療革蘭陰性菌感染：

多黏菌素（包括多黏菌素E和多黏菌素B）已經成為治療XDR和PDR革蘭陰性菌醫院獲得性感染的重要基本用藥。近年來的文獻報道^[，治療耐葯菌感染時多黏菌素應該給予負荷劑量。多黏菌素B的常用劑量為：腎功能正常的成人和兒童每日總量為1.5～2.5 mg/kg（不超過2.5 mg/kg），總劑量為100～150 mg/d；腎功能正常的嬰兒每日總量可達4 mg/kg，分為每12 h滴注1次。多黏菌素E（黏菌素）的用法與多黏菌素B類似，但使用劑量要高1倍（每日總量不超過5 mg/kg）。文獻報道多黏菌素的療效與其劑量密切相關。Falagas等發現，258例多黏菌素E治療的嚴重耐葯革蘭陰性菌感染的患者，其中多黏菌素E每日劑量為100 mg的患者病死率高達38.6%，每日劑量200 mg的患者病死率降至27.8%，當每日劑量增至300 mg時患者的病死率降至21.7%。Dalfino等對泛耐葯革蘭陰性菌感染的患者進行前瞻性研究發現，多黏菌素E首劑加倍至300 mg（5 mg/kg），隨後每12 h 150 mg時，臨床治癒率為82%。上述2項研究均未發現高劑量多黏菌素E對腎功能的損害。但大劑量給葯仍應警惕腎功能的損害，>5 mg/kg的日總劑量是多黏菌素E導致急性腎功能損害的獨立危險因素。

其他採用負荷劑量治療耐葯菌的藥物還有頭孢他啶，首劑量為2 g，然後6 g持續靜脈滴注。替加環素的首劑量為100～200 mg，然後50～100 mg靜脈滴注，1次/12 h。氟康唑的首劑量為800 mg，然後400 mg靜脈滴注，1次/d。卡泊芬凈的首劑量為70 mg，然後50 mg靜脈滴注，1次/d。

三、充分劑量

對於MDR菌，特別是XDR和PDR菌，常規給藥劑量常導致臨床療效不佳，需要加大給藥劑量來獲得最佳療效。以亞胺培南為例，對8名健康志願者體內進行的一項PK研究結果顯示，低劑量亞胺培南（0.5 g）的T>4×MIC時間<40%；而大劑量亞胺培南（1 g）的t="">4×MIC時間仍>50%。結果提示，對於MDR菌感染，低劑量亞胺培南給葯可能療效不佳。Watanabe等也證實，低劑量亞胺培南（0.5 g，1次/8 h）治療銅綠假單胞菌所致重症下呼吸道感染獲得40%T>MIC的目標達成率<90%，而大劑量亞胺培南（1 g，1次/8="" h）則="">90%。因此，耐葯菌感染時應增加給藥劑量。Zavascki等推薦，碳青黴烯類耐葯的革蘭陰性菌感染時，作為聯合治療方案中的基本治療藥物應給予充分的劑量，如碳青黴烯類的推薦劑量為：美羅培南2 g，1次/8 h，靜脈滴注3～4 h；亞胺培南1 g，1次/6 h。舒巴坦的推薦總劑量為9～12 g/d，分次給葯，1次/6～8 h，靜脈滴注3～4 h。替加環素的推薦劑量為首劑量200 mg，維持100 mg，1次/12 h。

作為濃度依賴性抗菌藥物代表的氨基糖苷類，實驗室和臨床證據都支持給予更高的初始劑量。如在ICU和癌症合併粒細胞缺乏患者，阿米卡星的初始用量常為20～25 mg/kg，部分患者甚至可調整至30～35 mg/kg，以獲得更好的療效。但高劑量應用時必須監測血葯濃度和腎功能。另一種濃度依賴性抗菌藥物氟喹諾酮類也推薦作為聯合治療藥物之一，應用大劑量治療耐葯菌感染，其中環丙沙星最大劑量可用至400 mg，1次/8 h；左氧氟沙星最大劑量可用至500 mg，1次/12 h。

需要注意的是，上述劑量不是一般感染的推薦劑量，且均超過了我國同類藥物藥品說明書和藥典的推薦劑量，所以僅供臨床醫生參考，涉及到具體患者是否採用，要充分權衡利弊，結合我國的具體情況及患者病情的嚴重程度、致病菌的耐藥性、代謝和器官功能狀態、能夠獲得的藥物和合併用藥等情況，並與患者家屬充分溝通後作出決定，不宜盲目照搬；應用過程中應注意觀察病情變化，尤其是不良反應的監測，並根據病情的變化及時調整劑量，在提高治療成功率的同時，預防糾紛的發生。

四、防突變濃度（MPC）

這一點已為大家所熟悉，尤其是濃度依賴性抗菌藥物（如氟喹諾酮類）。治療感染性疾病時，如果抗菌藥物的血葯濃度僅僅超過致病菌的MIC，在治癒感染、清除致病菌的同時，有可能篩選出耐葯菌（尤其在免疫功能受損的患者），導致耐葯菌的播散；但如果血葯濃度超過MPC，就可能在自身免疫系統的幫助下治癒感染，清除所有的致病菌，防止耐葯菌的產生和播散。但對於時間依賴性抗菌藥物，通常認為血葯濃度並不是最主要的影響因素，只要提高T>MIC這一指標就可增加臨床療效。這一點在敏感菌或非XDR菌可以達到，但對XDR和PDR菌就存在一定的問題，如果僅僅使T>MIC，同樣有可能導致治療失敗，甚至誘導耐葯菌的產生。

近期Credito等報道，體外葯敏試驗結果顯示，亞胺培南對鮑曼不動桿菌、銅綠假單胞菌、大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌的MIC₉₀值分別為4、8、0.5和8 mg/L，但如果要達到MPC₉₀，亞胺培南的值分別為64、64、2和32 mg/L。而治療銅綠假單胞菌和鮑曼不動桿菌，亞胺培南的單次給藥劑量在1 g時，血葯Cmax才能達到66 mg/L，超過耐葯菌的MPC。通常認為MPC的濃度為MIC的4～16倍。Jaruratanasirikul等報道，對於MIC＝4 mg/L的耐葯菌，大劑量亞胺培南（1 g，2 h靜脈滴注）可比低劑量（0.5 g，2 h靜脈滴注）達到更高的T>4×MIC（51.6%，26.9%）。因此，即使是時間依賴性抗菌藥物，需考慮採用大劑量來達到或超過MPC的血葯濃度，以期在治癒感染的同時防止耐葯菌的產生。

總之，合理的抗菌藥物給藥方案設計必須考慮所用藥物的PK/PD，尤其是耐葯菌，以不同藥物對不同細菌的PK/PD參數為基礎，制定合理、安全、有效的給藥方案，然後以血葯濃度–時間數據或效應作為反饋信息來校正劑量方案，以達到良好的抗菌作用，降低不良反應的發生，減少耐藥性的產生，在挽救患者生命的同時，控制和防止耐葯菌的產生。

參考文獻（略）