【ACOG指南 】妊娠期同種免疫反應的處理

ACOG75號公告

當胎兒攜帶來自於父親的血型因子與其母親的血型因子不相符時，產前或產時的母胎出血可能會刺激母體發生免疫反應。母體的免疫反應也可在輸注血液製品時發生。母體抗體的形成或者稱為「同種免疫反應」可能導致這些抗體不同程度的通過胎盤屏障進入胎兒循環。依據這些抗體不同的抗原性、不同數量和不同類型，這些抗體通過胎盤的過程就可能導致胎兒或新生兒的溶血性疾病。

未診斷和未治療的同種免疫反應會增加圍產期發病率和死亡率。多普勒超聲的進步促進了孕婦同種免疫反應的非侵入性診療手段的發展。基於原有的診療常規，多普勒超聲可能將成為一種更為全面、創傷小、對於母胎風險較低的診療手段。在另一版的實踐指南中已經發布了同種免疫反應的預防措施。

背景

1）命名

RH血型系統（CDE）的命名是複雜且模糊的。按血清類型已定義了5種主要的抗原，此外還有多種不同抗原。在眾多的命名系統中，最為著名的是Fish-Race命名法，此種命名兼容了Rho（或D）的遺傳性和對於Rh同種免疫反應的臨床處理。Fish-Race命名法假設存在3個基因位點，而每個位點由二個主要的等位基因組成。這些等位基因產生的抗原被特殊的抗血清識別並以C、c、D、d標識。沒有發現d抗原對應的抗血清，用字母d來代表明顯的等位基因的缺失。抗C、抗c、抗D、抗E、抗e代表著它們各自對應的抗原。

用3個合適的字母來描述Rh基因雜合體。可能存在8種基因的雜合體（在白種人中按遞減順序羅列）：CDe、cde、cDE、Cde、cdE、CDE和CdE。成對的基因雜合體指定基因的遺傳型，如CDe/cde。特定基因的遺傳型決定特定的表型。遺傳型CDe/cde和CDe/CDe最為常見，大約55%的白種人攜帶有CDe/cde或CDe/CDe。在活體中，從未檢測到CdE。

大部分Rh同種免疫反應引起的輸血反應或嚴重胎兒或新生兒的溶血性疾病都源於抗D抗體的不兼容性。因此，Rh陽性通常提示紅細胞上D抗原的存在，而Rh陰性提示D抗原的缺乏。

在Rh系統中，除5種主要抗原外，超過30種不同的抗原已經被識別。其中Cw、Du被認為是弱D抗原。後者被認為是D抗原的異族。一些弱D陽性的患者會能產生抗D抗體，但是同種免疫反應很少發生。

2）其他抗體

除外D，最為常見的是Lewis（Lea 和Leb）和I抗體。像大部分的冷凝素，Lewis和I抗原不會引起胎兒紅細胞增多症，因為他們的抗體主要是IgM，在胎兒和新生兒的紅細胞中表達很弱。相反，抗Kell抗體能引起胎兒紅細胞增多症。通常，Kell同種免疫反應多發生於既往有過輸血的患者，因為交叉配血時不考慮Kell的相容性。對於發生D同種免疫反應的患者，同樣需要關注到其他抗原的致敏性。一種可能的例外是Kell的致敏性，有報到認為羊水分析與胎兒貧血有弱的相關性。此外，有些病人也可通過對胎兒做進一步的有創評估獲得診斷，如測量胎兒大腦中動脈收縮期血流速度的峰值；而此種測量方法對於是否可應用於Kell致敏的患者仍有爭議。

孕婦Rh血型不合的發生率

Rh血型不合的發生率隨種族而不同。大概白種人中15%是RH陰性的，而非裔美國人只有5-8%，亞裔美國人和本土美國人是1-2%。在白種人中，約有85%的Rh陰性的婦女有機會與Rh陽性的男子結婚，而他們在D位點上60%是雜合體，40%是純合體。

Rh同種免疫反應的致病機理

Rh同種免疫反應只發生於當一定數目的紅細胞從Rh陽性的胎兒進入到RH陰性的母親體內。不同的患者發生同種免疫反應的概率不同，主要跟Rh陽性的紅細胞的免疫原性和母體的免疫應答能力相關。母胎出血導致的同種免疫反應最主要發生於分娩時，佔總出生數的15-50%。特殊的臨床因素如剖宮產分娩、多胎妊娠、前置胎盤或胎盤早剝引起的出血、人工剝離胎盤、宮內操作等可能會增加母胎出血的量。但是在大部分的病例中，過量的母胎出血發生於無併發症的陰道分娩。在大部分病例中，進入母體循環的胎兒血只要0.1ml或更少就會導致同種免疫反應。大概1-2%Rh同種免疫反應由產時的母胎出血引起的。一項大樣本的研究發現，母胎出血的發生率孕早期佔7%，孕中期佔16%，孕晚期佔29%。也有報道發現同種免疫反應發生於難免流產和異位妊娠後。一些產科操作也可能引起母胎出血和同種免疫反應，包括絨毛穿刺、妊娠終止、羊水穿刺、胎頭外倒轉等。

【抗D免疫球蛋白預防同種免疫反應】

抗D免疫球蛋白不應用於既往已被D激活的患者，但可用於可能已被其它血型抗原激活的的患者。

臨床考慮和推薦

1）檢測婦女中抗同種免疫反應的最好的篩查手段是什麼？

所有婦女在第一次產前檢查時均應常規檢測ABO血型和Rh血型，同時篩查紅細胞抗體的存在。在每一次順序的妊娠中，這些實驗室評估均需常規進行。美國血庫協會也推薦在孕28周、產後和妊娠任何時期注射抗D免疫球蛋白前應複查抗體。弱D（Du）陽性的患者不存在發生同種免疫反應的風險，因此不需要抗D免疫預防接種。

2）對於多高的抗體滴度需要進行再次評估？

母體血清抗體滴度效價是由母體的生育病史決定的。對於已有生育史的母親，檢測母體的血清抗體濃度有其重要性。對於既往已生育過一個受累的胎兒或新生兒的婦女，系列的抗體滴度檢測對於預防胎兒貧血是不夠的。濃度測定被報道認為是發生陽性凝集反應的最大稀釋倍數。不同實驗室的濃度結果存在差異是很常見的，因此檢測同一名患者的濃度應該來自同一個實驗室，高於1倍稀釋的變化是顯著的。一個診斷性的滴度值是指該滴度與胎兒嚴重的骨髓成紅血細胞增多症和水腫的風險顯著相關，大多數中心數值定在1：8-1：32之間。如果患者起始的抗體滴度小於等於1:8，那麼每4周檢測一次滴度。除外被Kel抗原激活的同種免疫反應，對於其它抗原（非D抗原）引起的同種免疫反應的患者，需要用類似的滴度水平監測指導，因為Kell抗體不會引起胎兒水腫。

3）在診斷胎兒溶血性疾病中，有些什麼輔助手段可用來隨訪識別母體抗體？

①定父系的基因類型

涉及同種免疫反應的患者，對於妊娠的起始處理是確定父系的紅細胞抗原。如果父親紅細胞抗原是陰性（確實他是胎兒的父親），那麼進一步的干預和評估就不需要了。如有父親是Rh陽性的，通過使用Rh-D 抗血清檢測出他可能是D抗原的雜合體。這包括混合抗血清、抗D抗體、父系細胞決定D抗原是否存在。通過相關抗原抗體交叉反應引起的凝集現象決定了陽性結果。如有父親是D抗原的純合體，那麼所有孩子均是RH陽性；如果父親是D抗原的雜合體，那麼每次妊娠胎兒是Rh陰性且無胎兒貧血的似然比是50%。鑒於D抗原的基因編碼是可知的，因此基於DNA基礎上的診斷在商業上是可行的。這種診斷方式同樣可用於鑒別許多次要的基因（C，c，E，e）。跟胎兒骨髓成紅血細胞增多症相關的其它的紅細胞抗原可用同樣的方式來評估。

確定胎兒的基因類型

當父系的基因型是雜合體或不明確時，需要確定胎兒的基因型。羊水穿刺是確定胎兒血型的主要方式，通過對2ml羊水中的未培養的羊水細胞行聚合酶鏈反應而測定。PCR的靈敏度和特異度分別是98.7%、100%，陽性預測值和陰性預測值分別是100%、96.9%。絨毛活檢也可達到同樣的效果，但不提倡，因為絨毛的破壞可能會造成母胎出血，加重同種免疫反應。如果胎兒的紅細胞抗原是陰性的，則無需再行進一步的檢查。儘管假陰性率低（1-3%），定期的無創性的評估還是有必要的。

在孕中期通過母體血漿和血清的分子水平來檢測胎兒的D，其準確率大於99%。這可能是跟母體血漿中胎兒DNA高濃度相關。但也應意識到它不是廣泛應用於臨床的檢測手段。

②羊水的光譜分析

有資料表明，用450nm光譜分析來檢測羊水種的膽紅素水平從而來評估胎兒骨髓成紅血細胞增多症的嚴重程度已經被大家所接受。通過在孕中晚期把^OD450測量值繪製在Liley圖上，或是在孕19-25周把OD450測量值繪製在Queenan曲線上，從而確定胎兒在宮內的情況。當前的措施是用超聲多普勒測定大腦中動脈。

【大腦中動脈的多普勒在預測胎兒貧血中的作用】

當前多普勒技術的進步促進了無創評估胎兒貧血手段的發展。在111例發生胎兒貧血，其次是發生紅細胞同種免疫反應的病例中，多普勒用來測量大腦中動脈收縮期峰值流速。大腦中動脈收縮期峰值流速高於相應孕周的中值1.5倍以上來預測中重度貧血，其靈敏度達100%，假陽性率為12%。當用多普勒超聲來測量大腦中動脈收縮期峰值流速時，正確的技術是至關重要的。這項操作通常需要有豐富的培訓和臨床經驗的醫生來完成。

有研究認為大腦中動脈收縮期峰值流速與已接受過2次宮內輸血胎兒的血紅蛋白量有很好的相關性，這也擴大了多普勒的臨床應用範圍。

然而，該技術存在一些局限性。多項研究表明在34-35周後測量存在較高的假陽性。此外，作為任何新技術，測量大腦中動脈收縮期峰值流速由專業的超聲師來完成。在專業培訓的醫療中心，對於發生同種免疫反應的孕婦，在合適的孕周測量大腦中動脈收縮期峰值流速可作為無創的監測手段。

非D抗原陽性的患者在第一次產前就診時的護理策略是什麼？

抗D免疫球蛋白的應用預防了紅細胞同種免疫反應，相應增加了非Rh-D同種免疫反應導致的胎兒貧血和新生兒溶血性疾病。數百個微弱的抗原，又被稱之為「小抗原」，存在於紅細胞表面。大部分因這些小抗原引起的同種免疫反應都源於不相容的輸血。總之，這些小抗原產生的抗體發生在1.5-2.5%的產科病人上。

儘管許多因小抗原產生的抗體不會引起胎兒骨髓成紅血細胞增多症，但也有一些會引起。一般來說，對臨床上攜帶有小抗原抗體的孕婦護理類似於Rh-D同種免疫反應的孕婦，除外Kell血型系統中的K或K1抗原。Kell同種免疫反應不易預測，但會比其他紅細胞抗原導致更嚴重的貧血。一些作者相信由於Kell同種免疫反應引起貧血的機制是不同於Rh-D同種免疫反應，同時經驗證實母體的Kell抗體滴度和羊^OD450值預測胎兒貧血程度的靈敏度比RhD差。

何時是同種免疫反應的孕婦的最佳分娩時間？

對於已經發生同種免疫反應的孕婦的最佳分娩時間是一有爭議的問題，相關文獻報道也是有限的。標準的處理方案是延長孕周，盡量使胎兒達到一個可存活的孕期。如有病史和產前檢查只提示輕微的胎兒溶血，那麼孕周延長至孕37-38周引產也是合理的。如果羊水穿刺證實胎肺已成熟，那麼提早引產也是可以考慮的。

嚴重致敏的孕婦需要多次有創性的操作，持續的臍帶血穿刺和輸血的風險需要考慮的，同時對比提早分娩的新生兒的風險。鑒於大部分NICU病房32周後的新生兒存活率高於95%，因此最後一次輸血在孕30-32周進行，在孕32-34周母體注射激素促胎肺成熟後進行分娩。為了減少新生兒的死亡率，一些作者推薦最後一次宮內輸血可安排在36周，在孕37-38周終止妊娠。

推薦和結論

如下推薦基於良好的一致的科學證據（A類）：

對發生紅細胞同種免疫反應孕婦，在經專業培訓的醫療中心，在合適的孕周，胎兒大腦中動脈收縮期血流峰值的多普勒測量可作為一種合適的無創的監測手段。

對發生同種免疫反應孕婦的首要處理就是測定父系的紅細胞抗原狀態。

當母親先前已經有一個受影響的胎兒或新生兒，血清滴度的測定對於監測胎兒狀態不是很有用。

對於Kell致敏的患者，監測抗體滴度是不合適的，因為Kell抗體跟胎兒狀態沒有關聯。

抗D免疫球蛋白是適用於Rh陰性而之前對D不致敏的婦女。

建議測量指標

進一步的評估發現患者明顯的抗體滴度與胎兒貧血相關。

來源：中國婦產科網