「十年」磨一劍，研發全同源結構的降糖減重藥物——貝那魯肽

貝那魯肽，國產生物製劑原研市場的新葯

重組人胰高血糖素類多肽貝那魯肽（誼生泰^?）由上海仁會生物製藥公司歷經17年的研究、開發，克服重重技術難關，終於得以投入臨床。歷經17年風霜，終成利劍，這也是近3年來唯一的國產原研生物製劑1類新葯，擁有完全的自主知識產權。

作為全球首個氨基酸序列與人源完全一致的GLP-1類藥物，貝那魯肽餐時給葯、與人體GLP-1全同源的獨特作用機制、對肥胖合併餐後高血糖的2型糖尿病（T2DM）患者的顯著療效，以及更加適合國人的優勢，使其成為糖尿病治療葯中的新銳，受到越來越多醫生和患者的認可和關注，並被《中國2型糖尿病防治指南（2017年版）》推薦為臨床常用GLP-1製劑。

新版指南明確推薦，貝那魯肽可作為臨床常用的GLP-1製劑

2018年初，由中華醫學會糖尿病學分會（CDS）組織編寫的《中國2型糖尿病防治指南（2017年版）》正式發表。在新指南中，貝那魯肽憑藉良好的療效和安全性得到推薦，這是國產原研GLP-1製劑首次被寫入指南。新版指南明確指出：目前國內上市的GLP-1受體激動劑為艾塞那肽、利拉魯肽、利司那肽和貝那魯肽，均需皮下注射（圖1）。

圖1. 貝那魯肽被寫入《中國2型糖尿病防治指南（2017年版）》

作用多個靶點，貝那魯肽降低餐後血糖作用顯著

餐後高血糖發生的機製為早相胰島素分泌缺陷、外周組織胰島素敏感性下降以及餐後胰高血糖素分泌不受抑制、餐後肝糖輸出持續增高。貝那魯肽一定程度上改善胰島β細胞功能，促進早相胰島素分泌和抑制胰高血糖素分泌；並作用於外周組織，改善胰島素抵抗；同時，貝那魯肽還抑制胃排空、減少肝糖原輸出、降低食慾，這些作用機制的共同作用，使貝那魯肽在降低餐後高血糖方面擁有更強的優勢。貝那魯肽Ⅲ期臨床結果顯示，三餐前皮下注射貝那魯肽（0.2 mg tid）治療12周後，早相胰島素分泌功能（30分鐘）相對治療首日有顯著改善，與0 mg組的組間差異顯著（P<>

貝那魯肽顯著降低T2DM患者體重

2010年寧光院士牽頭的流行病學調查顯示，我國超過50%的T2DM患者合併超重或肥胖。貝那魯肽通過中樞神經系統調節食慾、延緩胃排空、對脂肪組織直接作用、促進白色脂肪棕色化、抑制脂肪組織炎症反應，具有顯著而持久的降低體重能力。其與天然GLP-1具有相同代謝產物，如GLP-1(9-36)、GLP-1(28-36)和GLP-1（32-36）等，可延續GLP-1的降糖、減重、心血管和神經保護及改善代謝等作用。貝那魯肽Ⅲ期臨床試驗在459例患者中評價貝那魯肽聯合二甲雙胍治療單用二甲雙胍血糖控制不佳的T2DM患者的臨床有效性和安全性。結果顯示，與安慰劑組相比，0.2 mg貝那魯肽治療顯著降低單用二甲雙胍血糖控制不佳的糖尿病患者的HbA_1c和體重指數。

可與多種降糖藥物聯合，使用方式更加靈活

貝那魯肽可與二甲雙胍聯合應用，二者機制互補，可協同發揮作用，控糖療效更顯著。在研究者發起的臨床研究中，貝那魯肽還可與基礎胰島素、長效SUs以及DPP-4抑製劑等聯合使用。常規給藥方式為餐前筆式注射器皮下注射，而在臨床研究中，貝那魯肽也在進行胰島素泵和微量泵中給葯的探索。另外，誼生泰^?筆精細至0.02 mg/刻度，可使個體化治療中劑量調節更加靈活方便。

貝那魯肽與體內GLP-1分子結構

GLP-1(7-36)是人體主要的活性GLP-1。貝那魯肽區別於其他GLP-1受體激動劑的特點：與人體天然GLP-1具有相同的氨基酸序列（圖2）。全同源藥物的特點在於具有兩個潛在優勢：第一，產生抗體的概率較低，大大降低了因抗體產生而導致藥效下降的可能性；第二，其代謝產物與人體天然GLP-1完全相同，可以繼續發揮代謝後的生理作用。Elliot R等研究正常人24小時內攝入固定熱量的食物後發現，GLP-1(7-36)與胰島素分泌模式基本相同。一項雙盲交叉試驗納入血糖控制不佳的非胰島素依賴T2DM患者，比較餐前立即給予生理鹽水和GLP-1(7-36)，每日三次的給藥方式。結果顯示，與對照組相比，餐前皮下注射GLP-1組餐後30分鐘內，血漿GLP-1水平升高近7倍，120分鐘後回到正常水平。三餐前皮下注射貝那魯肽更接近人的GLP-1分泌方式，在體內無積蓄，安全性較高。目前沒有關於誘發胰腺炎及甲狀腺髓樣癌等相關報道。Ⅲ期臨床研究發現，貝那魯肽治療12周不增加血清澱粉酶水平和靜息心率，也不升高轉氨酶。與天然GLP-1結構100%的同源極大地增加了使用過程中的安全性。

圖2. 貝那魯肽與人體主要的活性GLP-1氨基酸序列一致

總結

貝那魯肽注射液是我國第一個原研具有完全自主知識產權的GLP-1製劑，它的出現，打破了國外廠家在該領域的壟斷局面。它的氨基酸序列與人體天然GLP-1一致，具有良好的控制餐後血糖和減重的特點，並且臨床使用更靈活。其獨特的設計和臨床優勢，獲得了國際GLP-1科研領域權威專家的高度認可。

此次中華醫學會糖尿病學分會2017版糖尿病指南對包括貝那魯肽在內的GLP-1類藥物給予推薦，肯定了其降糖減重的療效和安全性，作為與人體內源性GLP-1分子結構100%同源的貝那魯肽將使越來越多的患者獲益！

（來源：《國際糖尿病》編輯部）