【實用】乳腺癌前哨淋巴結活檢假陰性原因分析

本文原載於《中華內分泌外科雜誌》2015年第2期

前哨淋巴結(sentinel lymph node，SLN)是區域淋巴結中最先接受原發腫瘤淋巴引流的第一站淋巴結。SLN組織學檢查結果可預示區域淋巴結轉移狀態。乳腺癌SLN多位於腋窩，而腋窩淋巴結(axillary lymph node，ALN)狀態又是乳腺癌預後及制定治療策略的重要因素，前哨淋巴結活檢(sentinel lymph node biopsy，SLNB)能有效預測腋窩淋巴結轉移情況，選擇性的進行腋窩淋巴結清掃術(axillary lymph node dissection，ALND)，顯著減少腋窩清掃帶來的併發症。2014年美國臨床腫瘤學(American Society of Clinical Oncology，ASCO)強烈推薦，SLN陰性的患者可避免ALND，保乳術後接受放射治療的患者若SLN有1個或2個陽性也可避免ALND^[1]。但SLNB存在一定比例的假陰性，假陰性就是SLNB是陰性，而SLN以外的ALN發現了轉移，這樣SLNB就不能準確預測ALN狀態，嚴重影響後續治療方案的制定及預後的評估。Canaveese等^[2]報道假陰性率為6.84%，Mansel等^[3]報道假陰性率為6.7%，Krag等^[4]報道假陰性率為9.8%，由於假陰性的存在嚴重影響了SLNB在臨床上的推廣。現針對假陰性產生的原因綜述如下。

SLNB技術是決定SLNB成功的關鍵因素，它不但能影響SLNB探查的成功率，且顯著影響其假陰性率。SLNB技術中的外科技術因素及示蹤方法的選擇對SLNB假陰性有廣泛的影響。

1.1　外科技術因素相關的假陰性

SLNB是一個複雜的操作，涉及解剖學、外科學、病理學、核醫學等學科，需充分掌握各相關學科的理論知識，同時也是一項技術操作的訓練過程，存在一定的學習曲線。美國乳腺外科醫師協會共識指出，SLNB代替ALND前，需完成20例以上先行SLNB再行ALND的手術，成功率應達85%，假陰性率應低於5%。中國醫生乳腺癌SLNB學習曲線的研究(CBCSGOOlb)正在進行中，目前我國乳腺癌專業委員會推薦，在SLNB代替ALND前，需完成40例以上先行SLNB再行ALND的手術，成功率應達90%，假陰性率應低於5%。Clarke等^[5]認為，至少完成40例的訓練，才能掌握乳腺癌SLNB技術。

外科醫生對前哨淋巴通道的理解很重要，有研究發現乳暈至SLN的淋巴通道有淺淋巴通道、深淋巴通道及穿支淋巴通道，對應的SLN有淺組和深組之分^[6]。同一患者可能會有1、2或3條淋巴通道，這樣會有多個SLN相對應。有文獻報道SLN數目與假陰性的相關性，NSABP B-32(III期試驗)^[4]提示在找到1個SLN時假陰性率為17.7%，找到2個SLN時假陰性率為10.0%，找到3個時假陰性率為6.9%，找到4個時為5.5%，找到5個或以上時為1.0%，證明了找到較多的SLN能顯著降低假陰性率。為此，在行SLNB時外科醫生不僅能找到SLN，且要找到所有的SLN，避免探查不完善所造成的假陰性。

1.2　示蹤方法相關的假陰性

SLN示蹤方法有染料法、核素法及聯合探測法，臨床上常用的染料有亞甲藍、專利藍、異硫藍及活性炭等，這幾類染料之間SLNB的檢出率、準確度、敏感度和假陰性率等預測指標均無統計學差異，亞甲藍價格低廉，在國內應用最廣泛。核素示蹤劑常用的放射性藥物有⁹⁹Tc^m標記的人血清白蛋白微膠粒。由於核素示蹤法需特殊試劑和設備，術前準備較複雜，儀器及示蹤劑價格昂貴，限制了臨床上的廣泛應用，導致大多數醫生選擇一種染料作為示蹤劑，嚴重影響了SLNB的成功率及假陰性率。有數據顯示^[7]單用染料法假陰性率為8.6%，單用核素法為7.4%，聯合法為5.9%，聯合法假陰性率較低，與前2者相比差別有統計學意義。但也有文獻報道核素與美籃聯合法假陰性率為8.6%，單用核素法為16.0%，2者的差別無統計學意義^[8]。目前聯合法是最為可靠、最為推薦的定位活檢SLN的標準方法。

SLNB適用於早期浸潤性乳腺癌(T₁或T₂N₀M₀)、臨床未觸及腋窩腫大淋巴結、單發病灶或多中心病變、患者一般情況比如性別、年齡及肥胖不受限制，此前原發腫瘤確診的方式不受限制，包括細針穿刺、空心針活檢及切除活檢。但是，腫瘤原發灶所在區域、原發腫瘤的活檢方式及腫瘤的病理特徵對SLNB的假陰性率起著非常重要的作用。

目前SLNB適用於T_1-2N₀M₀的患者，即腫瘤直徑≤5 cm，且臨床檢查無ALN轉移及遠處轉移的患者，腫瘤較大發病時間一般也較長，可能形成癌栓阻塞淋巴管，使局部淋巴引流受阻，而使示蹤劑不能在SLN內積聚，而影響檢出率^[4]。腫瘤細胞堵塞原有淋巴通道，使得示蹤劑無法在有轉移的淋巴結聚集，而是通過其他淋巴通道聚集於無轉移的淋巴結，造成假陰性。但NSABP B-32報道^[4]SLNB的假陰性率與腫瘤大小無關，與原發灶所在區域相關，位於中央區的假陰性率為5.5%，位於內測區域的假陰性率為9.1%，位於外側區域的假陰性率為11.8%，差別有統計學意義。原發腫瘤術前確診方法，包括細針穿刺、空心針穿刺活檢及切除活檢，NSABP B-32^[4]報道切除活檢假陰性率高於細針或空心針穿刺活檢，分別為15.3%和8.1%，2者差別明顯相關。此外，腫瘤的病理類型對SLNB假陰性也有影響，文獻報道^[10]浸潤性小葉癌及低分化的浸潤性導管癌假陰性率較高。

新輔助化療(neoadjuvant chemotherapy，NAC)是以全身化療為乳腺癌的第一步治療手段，然後再行手術或手術加放療的局部治療。同時，NAC也是局部晚期乳腺癌或炎性乳癌的規範療法，可使這部分患者腫瘤降期以利於手術，或變不可手術為可手術，對腫瘤較大且有保乳意願的患者可提高保乳率。NAC後ALN狀態仍是評估患者預後及術後輔助治療方案的重要考慮因素。然而，NAC破壞了乳腺至腋窩的淋巴迴流通道，使淋巴管纖維化或阻塞，致淋巴迴流模式改變，使術中探查到的SLN並不一定是真正的SLN。此外，NAC後實施SLNB，可能清除SLN內的轉移灶，從而增加SLNB假陰性率，不能對腋窩淋巴結狀態做出準確的預判。ASCO提示SLNB在新輔助化療前或後都可實施，但NAC後實施檢出率降低，假陰性率較高^[1]。Kuehn等^[8]認為SLNB在NAC之前實施診斷是可靠的，與NAC之後相比探查成功率較高，假陰性率降低。患者的臨床分期是NAC對SLNB假陰性率影響的重要因素，ALN陽性的患者NAC後行SLNB假陰性率比陰性患者假陰性率明顯升高^[11]。一項前瞻性多中心研究^[12]表明cN0患者行NAC後假陰性率為9.0%，cN1患者行NAC後假陰性率為15.4%。也有文獻報道N₁期的患者NAC後行SLNB探查到2個或以上SLN時假陰性率低於10%^[13]，可見N₁期的患者NAC後SLNB是可行的。SENTINA研究顯示cN1或cN2患者NAC後轉變為cN0行SLNB時找到一個SLN假陰性率為24.3%，找到2個SLN假陰性率為18.5%，找到3個SLN為7.3%^[11]，可見找到足夠的SLN數目能明顯降低NAC後SLNB假陰性率。臨床上腫瘤>4 cm時，NAC後實施SLNB，假陰性率明顯升高，故T₂及以上分期患者推薦行常規ALND^[14]。

生物學因素主要是淋巴結的跳躍性轉移。ALN跳躍性轉移就是跳過SLN而轉移至下一站淋巴結，行SLNB時，從而出現假陰性。文獻報道^[15]跳躍性轉移在乳腺癌患者中發生率為3.2%，尤其是luminalB型中人表皮生長因子受體2(human epidermal receptor 2，HER2)陰性、雌激素受體(estrogen receptor，ER)和(或)孕激素受體(progesterone receptor，PR)陽性、Ki67>14%的患者發生率較高。隨著SLNB在臨床上的普遍應用，跳躍性轉移越來越受到人們重視，其發生的原因可能是由於解剖變異引起的SLN部位的變異，而並非是腫瘤細胞確實轉移到SLN以外的淋巴結，NABP B B-32表明98.6%的SLN位於腋窩Level I或LeveL II，0.5%位於Level III，另外，還有1.0%位於其他部位，但目前就其發生機制及影響因素還沒有確切的共識，尚需進一步研究。

5　忽略內乳淋巴結(internal mammary nodes，IMN)相關的假陰性

IMN是胸骨旁淋巴結，且多分布於1-3肋間隙近胸骨側深處，主要收集乳房內側及中央的淋巴迴流，是乳腺癌一條重要的淋巴轉移途徑。乳腺淋巴的25%迴流到IMN，是繼ALN之後乳腺的第二大淋巴引流區。由於對IMN活檢手術方法複雜，在SLNB中常被忽視，有研究顯示^[16]，ALN陰性仍有7.4%的IMN陽性，這樣如果只行腋窩SLNB就會出現假陰性。文獻報道位於內側象限的病變更易發生IMN轉移，IMN也是第一站淋巴結，轉移的腫瘤細胞可沿內乳淋巴鏈繼續轉移到第二、第三水平淋巴結，這樣如果只行腋窩SLNB就會出現假陰性^[17]。況且，有報道IMN狀態與患者5年生存率明顯相關，其陽性和陰性的5年生存率分別是44%和78%^[18]。

目前越來越多的乳腺癌患者在早期確診，這樣使更多的患者接受SLNB，避免了不必要的ALND，明顯減少了術後併發症。但SLNB存在一定的假陰性，影響了其在臨床上的推廣，隨著科學技術的發展，只要嚴格掌握SLNB技術及操作規範，加強外科醫生的SLNB培訓學習，選擇適宜患者和合理的示蹤方法，及對ALN和IMN解剖的認識進一步加深，使SLNB假陰性率降到可接受程度，突破SLNB臨床應用的障礙，為越來越多的乳腺癌患者服務。

參考文獻（略）

（收稿日期：2014-08-03）

（本文編輯：潘雪）

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