如何看待糖皮質激素的應用

　　近日，《柳葉刀》（Lancet）雜誌發表研究稱，對於免疫功能正常的社區獲得性肺炎（CAP）患者，在抗生素治療基礎上應用地塞米松可縮短住院時間。CAP是臨床常見且嚴重威脅人類健康的感染性疾病，約5%～10%為重症表現。近些年來，雖然在病原學診斷、抗感染治療及其重症監護領域有了很大進步，但重症CAP患者的病死率並無明顯下降。其中一個重要因素可能是因為我們對於感染所導致的炎症反應認識不足，未給予相應的治療。本期「臨床用藥」欄目將就CAP患者的糖皮質激素應用問題展開論述。

　　1950年，臨床上開始試用糖皮質激素作為治療感染性疾病的輔助藥物。在肺部，糖皮質激素可通過調節肺泡巨噬細胞和中性粒細胞的功能，進而影響肺臟的固有免疫，改善重症感染時肺部的炎症反應，但有撤葯後「反跳」和影響血糖代謝等不良反應，因而要嚴格掌握使用指征及用法。

　　中小劑量使用

　　目前糖皮質激素的應用傾向於中小劑量使用。

　　已有研究證實，在臨床重症CAP患者的治療中使用糖皮質激素（氫化可的松首劑200mg，繼之10mg/h滴速維持7天），能改善重症CAP患者的氣體交換、肺損傷評分，縮短機械通氣時間，但大劑量短期應用不但不能降低病死率，甚至有害。

　　有學者認為小劑量糖皮質激素能減少重症肺炎患者的病死率和住院時間。但目前對於糖皮質激素治療能否改善生存率仍有爭議。多數學者認為，適當應用中小劑量糖皮質激素能改善膿毒性休克患者的預後。

　　近期有研究者發現CAP患者無論是否伴有膿毒症，無論初始疾病的嚴重程度，出院後仍存在持久的、亞臨床、低水平的全身性炎症。因而，糖皮質激素治療的終點並非臨床緩解，而應達到生物學緩解，以預防炎症複發。

　　療程仍有爭議

　　臨床上根據使用糖皮質激素的時間，可分為短療程和長療程。不同的相關研究中糖皮質激素的給藥劑量及時間都有很大差異。對比各研究結果，可發現糖皮質激素的短療程治療未能使主要治療終點有任何獲益。而在使用長療程糖皮質激素治療的研究中，死亡率等主要指標降低，且有顯著性差異。但2008年一項臨床研究顯示，即使相對長的療程（11天）仍未能明顯改善患者的生存率。因此，目前最佳的治療療程仍存在爭議。

　　使用中的潛在風險

　　臨床醫師在使用全身性糖皮質激素時，常擔心由於其抑制免疫反應，可能對炎症的吸收造成不良影響，並且可能出現胃腸道出血、高血糖、肌肉無力等不良反應。但至少有兩項研究認為，中小劑量糖皮質激素治療未見明顯的全身性不良反應。有研究發現，合併有COPD的重症CAP患者接受糖皮質激素治療組較對照組生存率高。

　　因此，在患者接受合理抗生素治療情況下聯合糖皮質激素治療是安全的。

　　小結

　　經分析,在臨床實踐中對於預計死亡率較高的重症CAP，尤其合併感染性休克、慢性阻塞性肺病（COPD）或哮喘的重症CAP患者在給予有效抗感染治療同時，輔以全身性中小劑量糖皮質激素治療可能使患者獲益，且得到了美國感染病學會/美國胸科學會（IDSA/ATS）、歐洲呼吸病學會（ERS）等發布的國外最新版指南支持。

　　我國在CAP治療實踐中對是否使用糖皮質激素，一直存有爭議。目前仍然存在著未明確診斷和給予有效抗感染治療情況下，不合理使用糖皮質激素的誤區。在臨床工作中必須謹慎選擇患者，並注意可能出現的併發症。關於糖皮質激素的劑型和療程，目前多主張應用對下丘腦-垂體-腎上腺軸影響較小的氫化可的松或潑尼松龍治療7天左右，但新近有研究顯示地塞米松（5mg/d×4）也可取得較好的短期療效。

　　鏈接

　　糖皮質激素治療CAP的機制

　　重症肺炎可能同樣是一種炎症性疾病

　　重症CAP患者，不僅肺臟局部炎症因子處於高水平，而且全身炎症因子水平也明顯增高。細胞因子和炎症介質水平同重症感染和膿毒症相關的器官衰竭及預後乃至患者的臨床癥狀都密切相關。而中等劑量糖皮質激素能阻斷重症膿毒症引起的全身性促炎性細胞因子的作用及重症肺炎和急性肺損傷引起的肺部炎症。

　　重症肺炎患者可能存在糖皮質功能不全

　　重症感染可引起下丘腦-腺垂體-腎上腺軸功能不全，臨床表現為嚴重、持續的炎症反應狀態。內源性皮質醇產生不足稱為危重症相關皮質類固醇激素不足（CIRCI）或相對性腎上腺功能不全（RAI）。重症CAP患者有很大概率存在CIRCI，而對感染性休克患者應用小劑量糖皮質激素，能有效改善CIRCI引起的急性呼吸窘迫綜合征。

　　糖皮質激素對血流動力學的影響

　　在膿毒症患者中使用糖皮質激素，對免疫調節、逆轉器官衰竭和對於生存率影響的作用不一。糖皮質激素通過增加全身血管阻抗、減少心臟指數和心率從而增加平均動脈血壓，且具有調節周圍血管張力的作用,對血流動力學的作用有助於改善低灌注和多器官衰竭，從而減少死亡率。

　　（馬堅胡必傑）

　　糖皮質激素的使用注意事項

　　盡量避免使用糖皮質激素的情況

　　對糖皮質激素類藥物過敏；嚴重精神病史；癲癇；活動性消化性潰瘍；新近胃腸吻合術後；骨折；創傷修復期；單純皰疹性角、結膜炎及潰瘍性角膜炎、角膜潰瘍；嚴重高血壓；嚴重糖尿病；未能控制的感染（如水痘、真菌感染）；活動性肺結核；較嚴重的骨質疏鬆；妊娠初期及產褥期；尋常型銀屑病。

　　但是，若有必須用糖皮質激素類藥物才能控制疾病，挽救患者生命時，如果合併上述情況，可在積極治療原發疾病、嚴密監測上述病情變化的同時，慎重使用糖皮質激素類藥物。

　　慎重使用的情況

　　庫欣綜合征、動脈粥樣硬化、腸道疾病或慢性營養不良的患者及近期手術後的患者慎用；急性心力衰竭、糖尿病、有精神病傾向、青光眼、高脂蛋白血症、高血壓、重症肌無力、嚴重骨質疏鬆、消化性潰瘍病、妊娠及哺乳期婦女應慎用，感染性疾患必須與有效的抗生素合用，病毒性感染患者慎用；兒童也應慎用。

　　其他注意事項

　　為防止交叉過敏，對某一種糖皮質激素類藥物過敏者也可能對其他糖皮質激素過敏。使用糖皮質激素時可酌情採取如下措施：低鈉高鉀高蛋白飲食；補充鈣劑和維生素D；加服預防消化性潰瘍及出血等不良反應的藥物；如有感染應同時應用抗生素以防感染擴散及加重。注意根據不同糖皮質激素的葯代動力學特性和疾病具體情況合理選擇糖皮質激素的品種和劑型。應注意糖皮質激素和其他藥物之間的相互作用：近期使用巴比妥酸鹽、卡馬西平、苯妥英、撲米酮或利福平等藥物，可能會增強代謝並降低全身性皮質激素的作用，相反，口服避孕藥或利托那韋可以升高皮質激素的血葯濃度，皮質激素與排鉀利尿葯（如噻嗪類或呋塞類）合用，可以造成過度失鉀，皮質激素和類固醇類抗炎葯合用時，消化道出血和潰瘍的發生率高。（摘自《糖皮質激素類藥物臨床應用指導原則》）

　　(復旦大學附屬中山醫院呼吸科馬堅胡必傑)