靜脈血栓栓塞：抗凝治療需要多久

靜脈血栓栓塞（VTE），包括深靜脈血栓和肺栓塞，發病率高，在美國，每年新增病例約達 30 萬至 60 萬。VTE 患者複發血栓栓塞事件率較高，5 年複發率可超過 20%-25%，抗凝治療是 VTE 的主要治療。對於長期抗凝患者，嚴重出血風險可能高於 3%。因此，VTE 二級預防中應謹慎考慮抗凝葯的選擇和抗凝持續時間。

近期，紐約大學醫學院的 Smilowitz 博士等在 Circulation 雜誌上報道了一例右股靜脈血栓病例，以此探討了 VTE 抗凝治療中藥物和時間點選擇的問題。

患者，女，68 歲，因「右下肢疼痛、腫脹 3 天」入院，既往有高血壓、高血脂和憩室炎，無出血或血栓栓塞病史。入院下肢靜脈超聲檢查提示右股靜脈血栓，予依諾肝素橋接治療後華法林抗凝治療，出院後 3 個月內 INR 維持在 2-3 之間。對於該患者，抗凝治療需要持續多久，如何最小化靜脈血栓栓塞複發風險？

VTE 傳統治療包括肝素或低分子肝素橋接治療後維生素 K 拮抗劑口服抗凝治療。近年來研究表明，新型口服抗凝葯（包括利伐沙班、阿哌沙班和達比加群）作為起始抗凝藥物在預防 VTE 複發中不劣於華法林。

初發 VTE 抗凝治療的最佳持續時間尚不明確。DAPT 研究表明，6 個月維生素 K 拮抗劑抗凝治療與 6 周相比顯著減少 VTE 複發，而另外一項隨機試驗表明，對於初發近端深靜脈血栓或肺栓塞患者，3 個月維生素 K 拮抗劑治療與 6 個月相比 VTE 複發事件相當，出血事件亦無差異。因此，指南推薦初發 VTE 患者至少抗凝 3 個月。

一、維生素 K 拮抗劑

LAFIT 研究

研究納入 162 名初發 VTE 患者，完成 3 個月抗凝治療後分為華法林組（目標 INR2-3）和安慰劑組繼續治療 24 個月。研究表明華法林組 VTE 複發率顯著降低，但嚴重出血和總出血事件顯著增加。

WODIT 研究

研究納入近端深靜脈血栓患者，完成 3 個月華法林抗凝後停用華法林或繼續服用 9 個月。研究表明繼續服用華法林患者在 9 個月時 VTE 複發率顯著低於停用患者，但 2 年後 VTE 複發率相似。

PREVENT 研究

研究納入 508 名特發性 VTE 患者，分為低強度華法林組（INR1.5-2.0）和安慰劑組治療 6.5 個月。中位隨訪 2.1 年結果表明低強度華法林組 VTE 複發率顯著降低，且不增加嚴重出血年度風險。

ELATE 研究

研究納入 738 名 VTE 患者，完成至少 3 個月抗凝治療後隨機分為低強度華法林組（INR1.5-1.9）和常規強度華法林組（INR2.0-3.0）。結果表明低強度華法林組 VTE 複發率較常規強度組顯著增加，而嚴重出血或死亡率無明顯差異。

二、新型口服抗凝葯

RE-MEDY 研究

研究納入 2856 名 VTE 患者，完成 3-12 個月抗凝治療後隨機分為繼續達比加群治療組（150mg，2/ 日）或華法林組（INR2.0-3.0），持續至 36 個月。研究表明達比加群在預防 VTE 複發或致命性 VTE 方面不劣於華法林，儘管顯著減少臨床相關出血，但達比加群增加急性冠脈事件。

RE-SONATE 研究

研究納入 1343 名 VTE 患者，隨機分為達比加群組（150mg，2/ 日）和安慰劑組。結果表明延長達比加群治療至 18 個月顯著減少 VTE 複發率，但增加嚴重出血或臨床相關非嚴重出血。

AMPLIFY-EXT 研究

研究將完成 6-12 個月抗凝治療的 VTE 患者隨機分為阿哌沙班 2.5mg，2/ 日或阿哌沙班 5mg，2/ 日或安慰劑組，並持續 12 個月。結果表明兩種劑量阿哌沙班均顯著減少 VTE 複發或 VTE 相關死亡，而且兩種劑量阿哌沙班與安慰劑相比均不增加臨床相關出血。

EINSTEIN-EXT 研究

研究將完成 3,6 或 12 個月起始抗凝治療的 VTE 患者分為利伐沙班，20mg/ 日組和安慰劑組，並持續 6 或 12 個月。研究表明阿哌沙班組 VTE 複發率顯著低於安慰劑組，但出血顯著增加，對全因死亡率無影響。

三、抗血小板治療

WARFASA 研究

研究將 403 名完成 6-18 個月口服抗凝葯治療的 VTE 患者分為阿司匹林 100mg，1/ 日組和安慰劑組。研究表明，2 年後阿司匹林顯著降低 VTE 複發率，而兩組出血無明顯差異。

ASPIRE 研究

研究將 822 名完成抗凝治療的初發 VTE 患者分為阿司匹林 100mg，1/ 日或安慰劑組，持續時間 4 年。結果表明阿司匹林並不顯著降低 VTE 複發率，但減少 VTE 複發、心梗、卒中、嚴重出血和死亡組成的複合終點，另外，阿司匹林不增加出血風險。

針對 WARFASA 研究和 ASPIRE 研究的集合研究表明阿司匹林顯著減少 VTE 複發和主要血管事件，但增加臨床相關出血事件（無統計學意義）。阿司匹林便宜、給藥方便、安全性高，雖然在 VTE 二級預防中有效性不如抗凝藥物，但對於 VTE 複發低危或服用全量抗凝葯出血風險顯著增加的患者，或許可以考慮延長阿司匹林治療。

4. 未知領域

儘管針對 VTE 二級預防的臨床試驗表明了長期抗凝帶來的獲益，但目前尚無關於優先選擇何種藥物降低 VTE 複發率且最小化出血風險的共識。因此，我們需要頭對頭比較阿司匹林與華法林以及其他新型口服抗凝葯與華法林的臨床研究。

一項針對瑞舒伐他汀的大型隨機對照試驗表明他汀顯著降低初發癥狀性 VTE 風險，但還需要在 VTE 二級預防試驗中進一步驗證。

那麼如何識別 VTE 複發高危患者？

VTE 複發危險因素包括男性、老年、特發性 VTE/ 無暫時性危險因素（例如卧床、手術、創傷、懷孕、口服避孕藥和激素替代治療等）、多發性 VTE、初發 VTE 部位（肺栓塞 > 近端深靜脈血栓 > 遠端深靜脈血栓）、停用口服抗凝葯後 D- 二聚體異常、持續激素治療、惡性腫瘤以及血栓形成傾向等。

根據 VTE 複發風險決定抗凝藥物類型及持續時間時必須權衡出血風險，出血風險包括老年、高強度抗凝、既往有出血病史、肝腎功損傷以及聯用影響止血的藥物等。

目前，華法林、利伐沙班、阿哌沙班和達比加群均已被美國 FDA 批准用於預防 VTE 複發的延續性治療。所有初發 VTE 患者至少接受 3 至 6 個月的抗凝治療，但後續治療持續時間應個體化。對於 VTE 複發高危患者，延長抗凝治療獲益或許是最大的，當然也要考慮經濟和患者偏好等方面因素。低劑量阿司匹林或許是 VTE 複發低危患者或出血高危患者的優選策略。

總而言之，達到最佳臨床預後取決於準確的危險分層，全面考慮出血和血栓風險以及個體化選擇抗凝藥物和抗凝持續時間。

最後，回到最初的病例，針對該患者，推薦延長抗凝治療時間，但由於患者擔心長期治療帶來的出血風險，要求停用抗凝藥物。因此，啟動低劑量阿司匹林治療，後無 VTE 事件發生。

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編輯： 沈亮