重症肌無力管理國際共識(2016)解讀

06-18

重症肌無力(myasthenia gravis, MG)是神經肌肉傳遞障礙性疾病，由於自身抗體結合於神經－肌肉接頭(NMJ)突觸後膜組分，主要是乙醯膽鹼受體(AChR)導致器官特異性自身免疫性疾病。MG發病率為(0.3～2.8)/10萬，估算全球約有70萬患者。MG臨床表現複雜多樣，有多種臨床亞型，治療始終面臨巨大的挑戰。

《重症肌無力管理國際共識》在2016年6月發表，由美國重症肌無力基金會(MGFA)邀請15名國際知名專家組成專家組，依據現有最好的研究證據與專家經驗，並採用蘭德公司(RAND)與加州大學洛杉磯分校(UCLA)的合理性方法(RAND/UCLA appropriateness method, RAM)制定共識。RAM是專為評價醫療操作合理性、提高醫療體系效能而設計的。共識經反覆討論、多輪修改和定量評估治療推薦合理性，預測患者相對獲益與風險，使預期療效遠超過不良事件。制定歷時3年，程序嚴謹，是首個正式發表的MG管理國際共識。

共識首先定義了治療目標、最輕微表現、緩解、眼肌型MG(OMG)、肌無力危象前狀態(impending myasthenic crisis)及肌無力危象(manifest myasthenic crisis)、難治性MG等相關概念。其次，確定了7個推薦的治療議題：對症治療及免疫抑制治療、靜脈注射免疫球蛋白(IVIg)及血漿置換、肌無力危象前狀態和危象、MG胸腺切除術(thymectomy)、青少年的MG、肌肉特異性受體酪氨酸激酶(MuSK)抗體陽性MG、MG患者妊娠等。

確定基本定義(preliminary definitions)

MG的治療目標：

達到MGFA工作組干預後狀態(post－intervention status, PIS)分類之最輕微表現狀態(minimal manifestation status, MMS)或更好。MMS是指無MG癥狀或功能受限，檢查可發現某些肌肉輕微無力，否則即達到緩解標準。其次，藥物不良事件常見術語標準(common terminology criteria for adverse events, CTCAE)<1級，指無癥狀或有輕微癥狀，不需要干預。

緩解：

指患者無MG癥狀或體征，可有眼瞼閉合無力，但仔細檢查無其他肌肉無力。如患者需每天口服膽鹼酯酶抑製劑(ChEI)溴吡斯的明維持癥狀改善，則不屬於緩解。

OMG定義：

屬於MGFAⅠ型，可有眼閉合無力或任何眼外肌無力，常表現晨輕暮重，但面肌、球部肌和四肢肌均肌力正常。

肌無力危象前狀態：

是根據主治醫生判斷，MG癥狀正快速惡化，可能在短期(數日至數周)發生危象的狀態。國際共識首次提出這一概念，有利於臨床醫生警惕病情變化，在危象前及時干預，避免危象發生。

肌無力危象：

為MGFA分型Ⅴ型，是指重症MG患者臨床癥狀迅速惡化並出現危及生命跡象，或因輔助通氣引起氣道受損或延髓功能障礙。患者需氣管插管或無創通氣，如需鼻飼不需插管則為Ⅳb型，但術後常規管理期間需氣管插管不屬於危象。

難治性MG：

是指PIS無改變或甚至惡化而非臨床分型，指應用足劑量、足療程糖皮質激素和至少2種免疫抑製劑病情仍無改善或惡化，癥狀持續或伴藥物不良反應導致功能受限。

共識治療要點和解讀

MG管理國際共識表述包括臨床醫生關注的7個議題。我們將有些問題與2015年發表的《中國重症肌無力診斷和治療指南》對照討論。本共識的附錄包括MG藥物治療的相關問題(表1)；某些藥物有加重MG病情的強力證據，應避免或謹慎使用(表2)。

對症治療和免疫抑製劑

1．ChEI溴吡斯的明是大多數MG患者治療的首選，劑量應根據癥狀個體化。如口服溴吡斯的明達到MMS，無須追求完全緩解，允許某些肌肉有輕度無力。能停用ChEI提示治療達標，其他藥物也可逐漸減量，如足量ChEI不能達標可能需加用糖皮質激素或免疫抑製劑。中國指南建議，ChEI可作為單葯長期治療輕型MG患者，但通常應與免疫抑製劑聯合治療。

2．國際共識和中國指南均強調糖皮質激素是免疫治療一線藥物之首選。應細心揣摩臨床用藥，一旦治療達標，激素應逐漸減量，大多數MG患者長期口服小劑量如潑尼松5 mg可維持達標狀態，隨病情波動可有增減，使激素不良反應減至最低。此外，中、重度全身型(如Ⅲb、Ⅳb)患者如考慮應用大劑量甲潑尼龍衝擊療法，在做好患者知情同意和具備機械通氣的前提下，為預防激素導致肌無力加重宜先應用IVIg或血漿置換，因後二者也適於治療重度全身型MG。

3．非類固醇類免疫抑製劑是MG藥物治療的重頭戲，臨床常用硫唑嘌呤、環孢黴素A、嗎替麥考酚酯、甲氨蝶呤及他克莫司等。免疫抑製劑通常在足量激素療效仍不理想、激素髮生明顯的不良反應、激素減量後癥狀複發時應用。國內外指南和一些隨機對照試驗(RCT)證據均推薦硫唑嘌呤為MG的一線藥物，RCT證據也支持MG應用環孢黴素A，但可有藥物嚴重不良反應和藥物相互作用。嗎替麥考酚酯和他克莫司(tacrolimus)治療MG目前雖有爭議，但許多專家推薦他克莫司可顯著改善MG定量評分和MGFA工作組的PIS，用於治療難治性MG，被德國、日本、英國等MG治療指南推薦。利妥昔單抗(rituximab)治療難治性MG可能有效的證據不斷增多，也可長期應用IVIg、血漿置換及環磷醯胺等。免疫抑製劑一旦治療達標應維持6個月至2年，緩慢減至最低有效劑量，劑量調整最快每3～6個月1次。減量常伴複發風險，複發需再上調劑量。

IVIg及血漿置換

可縮短肌無力危象患者的機械通氣時間，臨床常用於危及生命的MG患者和需儘快起效、呼吸功能不全或吞咽困難、明顯球部癥狀患者術前準備等。治療重度全身型MG可能有效，難治性MG患者可考慮IVIg作為維持療法，MuSK抗體陽性患者血漿置換療效優於IVIg，眼肌型或輕度全身型患者無須應用。須注意血漿置換不能用於敗血症；IVIg在高凝狀態、腎功能衰竭、免疫球蛋白過敏等患者忌用。選擇血漿置換時應考慮靜脈穿刺併發症風險，外周入路要比中央靜脈入路風險低。

危象前狀態和肌無力危象

危象前狀態是國際共識提出的新概念，有助於警示醫生密切關注呼吸困難的變化。危象前狀態需入院治療，嚴密觀察呼吸及球部功能。肌無力危象需進入重症監護病房(ICU)或過渡單元(stepdown unit)，監護或處理呼吸衰竭和球部功能障礙，應用血漿置換和IVIg短期治療有效，為了維持療效應同時開始激素或免疫抑製劑治療。為預防激素導致肌無力一過性加重，在開始激素治療前使用血漿置換或IVIg數日。

MG胸腺切除術

胸腺切除術不僅是MG治療的一個選項，而且是MG治療的支柱。該手術的適應證包括MG合併胸腺瘤患者，乙醯膽鹼受體抗體(AChR－Ab)陽性全身型MG患兒、AChR－Ab陰性全身型MG患者對症及免疫治療不滿意均可考慮胸腺切除術，但MuSK抗體、低密度脂蛋白受體相關蛋白4(LRP4)抗體或agrin抗體陽性患者不適合胸腺切除術。手術應在病情穩定時進行，應將胸腺瘤與所有的胸腺組織一併切除，未完全切除的胸腺瘤術後應放療和化療。對老年胸腺瘤患者可行姑息性放療，小胸腺瘤可隨訪而不切除。回顧性隊列研究薈萃分析顯示，MG患者視頻輔助的胸腔鏡胸腺切除術(VATS)與經胸骨胸腺切除術比較，臨床緩解率相似。VATS創傷小，可徹底切除腫瘤和所有胸腺組織，在經驗豐富的治療中心有很好的安全追蹤記錄。但是VATS由於視野較小容易導致胸腺殘留，由於傷口小取出胸腺時易受擠壓。

最近一項多中心隨機試驗評估了全身型非胸腺瘤MG患者胸腺切除術療效，研究對象為126例18～65歲患者，病程<5年，AChR－Ab陽性，MGFA臨床分型Ⅱ～Ⅳ型。研究者比較了擴展的經胸骨劈開胸腺切除術＋隔日潑尼松與單用潑尼松的療效，在3年期間通過盲法評估，發現胸腺切除術組患者時間加權平均定量MG評分比隔日僅服潑尼松患者得分低(分別為6.15、8.99分)，胸腺切除術組隔日潑尼松平均用量較低(分別為44、60 mg)，胸腺切除術組比單服潑尼松組需免疫抑製劑硫唑嘌呤患者較少(分別為17%、48%)或因病情加重住院者較少(分別為9%、37%)，差異均有統計學意義(P<0.001)，證明非胸腺瘤MG患者胸腺切除術在3年期間臨床預後改善。

青少年MG

眼肌型患兒易自行緩解，開始可用溴吡斯的明，如不緩解再用免疫治療。兒童易發生激素不良反應，如生長遲滯、骨化不良、易患感染等，長期應用宜取最低有效劑量減少不良反應。MG患兒定期應用血漿置換或IVIg是對免疫抑製劑的一種替代選擇。對全身型患兒應予胸腺切除術治療，特別是對藥物療效不佳或為避免免疫治療的合併症的患兒。隨訪證明，胸腺手術對患兒的生長發育沒有影響而激素有影響。《中國重症肌無力診斷和治療指南2015》建議，一般選擇手術的年齡在18周歲以上。

MuSK抗體陽性MG

有明顯的女性易患傾向，病程早期常迅速惡化，易發生危象，中國人很少見。對溴吡斯的明反應差，常規劑量溴吡斯的明常出現不良反應。通常對糖皮質激素及免疫抑製劑療效較好，潑尼鬆口服有效。對血漿置換療效好，對IVIg療效較差。尚無胸腺手術有效的證據。早期試用利妥昔單抗可能有效，也可考慮長期用IVIg維持治療。

MG患者妊娠

MG患者應提前周密計劃妊娠，改善肌無力癥狀。病情加重常發生於分娩後前幾個月，口服溴吡斯的明是妊娠期一線治療方法。免疫抑製劑選擇潑尼松，控制不滿意或不能耐受時用硫唑嘌呤和環孢黴素A相對安全。嗎替麥考酚酯和甲氨蝶呤增加致畸風險，妊娠期禁忌。妊娠期應用血漿置換或IVIg可取得快速短暫療效。爭取經陰道自然分娩。胸腺切除術宜在分娩後期施行。

建議廣泛採用MGFA臨床分型

MGFA臨床分型於2000年提出(表3)，被國際上廣泛採用，《中國重症肌無力診斷和治療指南2015》仍沿用20世紀70年代改良的Osserman分型。MGFA分型具有簡明易記、便於臨床操作的特點，國內宜普遍採用。Ⅰ型為眼肌型；Ⅱ型、Ⅲ型、Ⅳ型分別為輕度、中度及重度全身型，此三型均分為a、b兩型；Ⅴ型為肌無力危象。全身型定義是：無論眼肌無力程度如何，Ⅱ型、Ⅲ型、Ⅳ型分別有其他肌群輕度、中度及重度無力。a、b型區別是：主要累及四肢肌或(和)軀幹肌，咽喉肌受累較輕為a型；主要累及咽喉肌或(和)呼吸肌，四肢肌或(和)軀幹肌受累較輕為b型。

總之，MG管理國際共識(2016)廣泛彙集國際知名專家的智慧與經驗，按合理性方法和嚴謹程序制定，有高度的權威性及臨床實用性，為全世界神經科醫生提供了多元化MG治療管理經驗和方法，值得我們在臨床工作中認真研究和借鑒。

本文來源：中華神經科雜誌, 2017,50(02): 83-87.