鈣黏蛋白與三陰乳腺癌 - 丁香園

06-18

乳腺癌分為 LuminalA、LuminalB、人表皮生長因子受體 2（human epidermal growth factor receptor-2，HER-2）過表達型以及三陰乳腺癌（triple-negative breast cancer，TNBC）4 個亞型。TNBC 的雌激素受體、孕激素受體和 HER-2 表達均為陰性，約佔乳腺癌的 15% 左右，具有腫瘤侵襲性強、組織學分級高、預後差、5 年生存率低、局部複發及遠處轉移率高等生物學特徵。目前學者們又將 TNBC 分為基底細胞樣（basal-like）和非基底細胞樣（non basal-like）兩個亞型。鈣黏蛋白（Cadherin，Cad）是一種細胞黏附分子，屬於鈣離子依賴性跨膜糖蛋白，目前已經發現的 Cad 有幾十種，最主要的有上皮型 Cad（E-Cad）、神經型 Cad（N-Cad）以及胎盤型 Cad（P-Cad）3 種亞型，分別由 CDH1、CDH2 和 CDH3 基因編碼而成，表達於不同組織中。Cad 在維持組織結構的完整性與細胞極性方面發揮著重要的作用。E-Cad、N-Cad 和 P-Cad 在 TNBC 組織中的表達各不相同，對 TNBC 具有重要的臨床意義。

1 E-Cad、N-Cad

及 P-Cad

的結構特點、生物學功能及致癌機制

E-Cad、N-Cad 及 P-Cad 均為單鏈糖蛋白，由 723～748 個氨基酸組成，有 40%～60% 的同源性，主要由胞外區、跨膜區和胞內區 3 部分所構成。胞外區為含有鈣離子結合點的信號肽結構，能與鈣離子特異性結合；跨膜區起著膜同定作用，是建立與保持上皮細胞極性和細胞一細胞間黏附的關鍵；胞質區通過α、β、γ鏈蛋白與細胞骨架緊密結合。相鄰細胞 Cad 的胞外域可相互結合形成拉鏈樣結構，從而使得細胞黏附在一起，保持細胞的極性及組織結構的完整性。E-Cad 表達下調或功能缺陷時，細胞，細胞間和（或）細胞 - 基質間黏附作用將減弱甚至消失，致使腫瘤細胞呈侵襲性生長，並容易從原發病灶脫落，向局部淋巴結或遠處轉移。在不同的腫瘤組織中，P-Cad 的作用機制不相同。例如，在惡性黑色素瘤中，P-Cad 是一種腫瘤抑制因子，其主要作用足促進細胞間的黏附，抑制腫瘤的浸潤生長和遠處轉移；P-Cad 表達降低或缺失會促進腫瘤細胞呈浸潤性生長並向遠處發生轉移。而在乳腺癌中，P-Cad 促進腫瘤細胞的浸潤生長，提高腫瘤的侵襲能力，是影響患者預後的一個重要因素。N-Cad 是一種非上皮性 Cad，一般不表達於上皮組織中。當一系列因素的作用導致上皮組織中 E-Cad 的表達缺失時，N-Cad 會在上皮組織中異位表達，出現 Cad 轉換，導致上皮細胞的形態和行為發生改變，促進上皮組織向問質轉化，即上皮一間質轉換；上皮 - 間質轉換以上皮細胞極性的喪失及其間質特性的獲得為主要特徵，並且與腫瘤細胞的原位侵襲和遠處轉移有密切關係。

2 Cad

在 TNBC

組中的表達及臨床意義

2.1 E-Cad 與 TNBC

在人體正常的乳腺組織中，E-Cad 主要表達於腺泡和導管上皮的腔細胞，亦可表達於肌上皮細胞。Rakha 等用免疫組化方法分別檢測 179 例 TNBC 和 754 例非 TNBC 組織中 E-Cad 的表達，結果發現，E-Cad 在 TNBC 組織和非 TNBC 組織中表達減少或表達缺失分別為 65% 和 52.5%（χ²=13.4，P=0.001）；E-Cad 在 TNBC 組織中的表達與病理組織學分級呈負相關（χ²=6.5，P=0.04）。Sun 等的研究也發現 E-Cad 在 TNBC 組織中的表達低於非 TNBC。Araujo 等的實驗表明 E-Cad 在乳腺癌組織中表達減少和（或）缺失與激素受體陰性、細胞周期素 D1 表達水平下降和細胞角蛋白（CK）5/6、CK17 及表皮生長因子受體（EGFR）陽性表達等密切相關，而以上這些正是 basal-like 乳腺癌的典型特徵，Meta 分析進一步揭示 CDHI 基因表達水平下降與 basal-like 乳腺癌顯著相關。袁鵬等通過免疫組化法檢測 120 例 TNBC 患者手術標本組織中 E-Cad 的表達，並對其臨床病理特徵作回顧性分析，發現 E-Cad 低表達者 5 年無病生存率、總生存率明顯降低；E-Cad 表達與 TNBC 的病理組織學分級以及淋巴結轉移相關。Kashiwagi 等通過免疫組化法將 574 例浸潤性乳腺癌分為 TNBC 與非 TNBC 兩組，分別檢測 E-Cad 表達，結果顯示，E-Cad 在 TNBC 組的表達下調明顯高於非 TNBC 組：TNBC 組 E-Cad 陰性表達患者的預後包括總生存期（OS）和無瘤生存期均明顯短於陽性表達者；經多元邏輯回歸分析，TNBC 組織中 E-Cad 表達減少與 OS 密切相關，提示 E-Cad 是影響 TNBC 預後的一個獨立因素。隨後 Tang 等的研究也得到類似結果。Kashiwagi 等的另一項關於 190 例 TNBC 患者的實驗研究表明，E-Cad 在 TNBC 組織中的的表達與臨床病理參數包括年齡、病理分期、腫塊大小、淋巴結轉移、脈管侵犯、組織學類型以及組織學分級之間無相關性，但是在 E-Cad 表達陰性且 K1-67 表達陽性病例中淋巴結轉移率增高；無論病理分期為Ⅰ期或是Ⅱ期，E-Cad 表達陰性且 K1-67 表達陽性患者的 os 比 E-Cad 陽性且 Ki-67 陰性患者的 OS 都要短，經多因素分析，同時檢測 E-Cad 與 Ki-67 表達在預測 TNBC 患者預後上比檢測其中一種標誌物的表達更有價值；在術後輔助化療組中，E-Cad 表達陰性且 Ki-67 表達陽性患者的預後顯著差於 E-Cad 表達陰性或是 Ki-67 表達陽性患者，而 E-Cad 表達陰性伴 Ki-67 表達陽性患者的預後與術後化療與否不相關，多元邏輯同歸分析結果表明，E-Cad 陰性伴 Ki-67 陽性表達可作為影響術後行輔助化療 TNBC 患者預後的獨立因素。Koo 等進行一項體外實驗，利用三磷酸腺苷化療反應檢測法（ATP-CRA）檢測 47 例 TNBC 組織標本對多種化療藥物（包括氟尿嘧啶、多西紫杉醇、阿黴素、表柔比星、長春瑞濱、吉西他濱、奧沙利鉑和紫杉醇等）的敏感性，發現 E-Cad 陽性表達組癌細胞死亡率普遍高於陰性表達組，尤其是長春瑞賓這種差異有統計學意義（P=0.004），表明 E-Cad 可以作為預測 TNBC 對化療藥物敏感度的一個潛在因子。

2.2 P-Cad 與 TNBC

在成人乳腺組織中，P-Cad 多表達於肌上皮細胞。Rakha 等利用免疫組化方法分別檢測 228 例 TNBC 和 532 例非 TNBC 組織中 P-Cad 的表達，結果顯示，TNBC 組織中 P-Cad 表達率為 93%，非 TNBC 組織中 P-Cad 表達率為 44%，差異有統計學意義（χ²=200.8，P＜0.0001）；P-Cad 在 TNBC 組織中表達與病理組織學分級呈正相關性（χ²=18.6，P＜0.001）。P-Cad 在 TNBC 亞型 basal-like 乳腺癌組織中高度表達且與 BRCA1 基因突變密切相關。Paredes 等檢測 79 例乳腺導管原位癌，其中 LuminalA 型 40 例、LuminalB 型 11 例、HER 過表達型 20 例、basal-like 型 8 例，分別檢測各型乳腺癌組織中 P-Cad 的表達，結果 P-Cad 表達率依次為 8.1%、9.1%、45%、75%，提示 P-Cad 是 basal-like 乳腺癌的一個重要分子標誌物。Turashvili 等對 3992 例浸潤性乳腺癌患者進行中位隨訪 12.5 年，用免疫組化方法檢測其中 3710 例冰凍標本中 P-Cad 的表達，結果顯示 P-Cad 在 HER-2 過表達以及 TNBC 兩組中高度表達；單因素分析 P-Cad 陽性患者的 OS 以及疾病特異生存率低，遠處與局部無複發期短。Sousa 等研究表明 P-Cad 是 basal-like 乳腺癌的重要分子標誌物，對這種 TNBC 亞型的鑒定具有重要的指導意義。目前有研究顯示 P-Cad 在 TNBC 組織中的表達可能存在種族差異性，Williams 等通過組織晶元法檢測 TNBC 組織中多種分子標誌物的表達，發現 P-Cad 在越南 TNBC 婦女患者癌組織中並無過表達，而在美國 TNBC 婦女患者的癌組織中卻存在著過表達。

2.3 N-Cad 與 TNBC

正常情況下，N-Cad 在乳腺組織中並不表達；而在 TNBC 組織中，由於 E-Cad 表達下調或缺失，N-Cad 會有不同程度的表達，即發生 Cad 轉換。Nakagawa 等利用免疫組化染色方法檢測 134 例 TNBC 標本組織中 N-Cad 的表達，發現 N-Cad 在伴有淋巴管浸潤的 TNBC 組織中高度表達且在伴有淋巴結轉移的 TNBC 組織中也有顯著表達。

3 結語

由於 TNBC 激素受體和 HER2 均為陰性，故對內分泌治療及曲妥珠單克隆抗體的靶向治療均無效，目前針對 TNBC 的治療仍以化療為主，但療效不佳。目前關於 Cad 與 TNBC 的研究主要集中在 Cad 與 TNBC 臨床病理參數的關係以及與 TNBC 的預後判斷等方面，而在 Cad 與 TNBC 治療方面的研究報道甚少。因此，關於 Cad 與 TNBC 治療的研究十分有必要，尤其是 P-Cad 在 TNBC 組織中高度表達，有望成為 TNBC 靶向治療的一個新的突破口。